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Grâce aux progrès de la médecine et à des modes de vie globalement plus sains, plus de personnes vivent maintenant dans les 80 ans que jamais auparavant. Pourtant, le nombre de plus de 100 ans n'augmente pas au même rythme. Existe-t-il une limite stricte à la durée de vie humaine, et si oui, où est-elle écrite ? "L'espérance de vie a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, ce qui est bien sûr une bonne nouvelle", déclare David Vilchez, directeur du Vilchez Lab .et professeur de médecine à l'Université de Cologne. "Cependant, cette révolution démographique présente également un défi en raison de la prévalence croissante des maladies liées à l'âge."
Selon Vilchez, le vieillissement est associé à une perte progressive de l'intégrité physiologique, qui est un facteur de risque majeur pour de multiples troubles métaboliques, cardiovasculaires, oncologiques et neurodégénératifs. "La découverte de manipulations génétiques qui régulent le vieillissement a révolutionné le domaine de la gérontologie moléculaire, suggérant la possibilité réaliste de développer des thérapies pour la prévention de plusieurs maladies", explique-t-il. "Être capable de définir les mécanismes qui peuvent retarder le processus de vieillissement pourrait être d'un énorme avantage pour notre société toujours vieillissante", ajoute Vilchez. Cependant, les mécanismes qui sous‑tendent le processus de vieillissement commencent tout juste à être élucidés au niveau moléculaire.
Facteurs de longévité
La découverte d'une mutation génétique unique qui double l'espérance de vie d'un ver nématode a radicalement changé le récit du vieillissement. "Auparavant, le vieillissement était considéré comme un processus cumulatif, où la maladie et "l'usure" générale finissaient par briser le corps et vous mouriez", explique-t-il. "Mais cette découverte a vraiment montré à quel point le vieillissement est en fait un processus régulé." Vilchez note que la capacité de manipuler des facteurs génétiques et environnementaux pour prolonger la longévité a également été trouvée chez d'autres animaux. "Cela pourrait signifier qu'il est également possible de prolonger la longévité chez l'homme et que peut-être certains des facteurs de pro-longévité découverts chez les invertébrés ou les souris pourraient également prolonger la longévité chez l'homme", dit-il.
Ce que Vilchez trouve particulièrement intéressant, ce sont les cellules souches embryonnaires, la matière première à partir de laquelle chacune des cellules de notre corps est produite. "Parce que ces cellules sont capables de se répliquer indéfiniment sans montrer aucun signe de vieillissement, elles sont essentiellement immortelles." Ainsi, selon la théorie, si les mécanismes qui contribuent à l'immortalité d'une cellule souche sont reproduits dans d'autres cellules et tissus, on pourrait potentiellement ralentir le processus de vieillissement naturel tout en empêchant le développement de nombreuses maladies liées à l'âge. "Le résultat pourrait être la clé pour prolonger davantage l'espérance de vie et la longévité", conclut Vilchez.
Le système du protéasome
Les cellules de mammifères contiennent généralement plus de 10 000 protéines, adaptées à la fonction cellulaire. Une fois les protéines synthétisées ou créées, elles sont repliées dans une structure adaptée à leur fonction, mais certaines se replient et s'agrègent, dégradant la fonction cellulaire. De plus, le stress, le vieillissement ou les mutations liées à la maladie provoquent également une dégradation, conduisant à la maladie. Un composant du réseau de protéostase appelé le protéasome élimine ces protéines usées. Dans StemProteostasis, les expériences se sont concentrées sur un nématode/ver appelé Caenorhabditis elegans. Avec sa biologie partageant de nombreuses caractéristiques de mammifères et sa durée de vie de 19 jours, c'est un favori de la recherche et est donc accompagné de protocoles de manipulation génétique bien établis et de modèles de maladies liées à l'âge.
L'équipe avait déjà découvert que les CSEh augmentaient l'activité du protéasome grâce à des niveaux élevés d'un activateur moléculaire appelé RPN-6, qui aide également les cellules souches à se différencier en cellules spécifiques. L'expérimentation a donné la découverte clé qu'en imitant ce processus, en augmentant les niveaux de RPN-6 dans les cellules différenciées de C. elegans, la longévité de l'animal a été prolongée et l'accumulation de protéines liées à la maladie a été retardée. "Cela nous indique clairement que le protéasome régule non seulement les hESC/iPSC mais aussi le vieillissement et l'apparition de maladies liées à l'âge", explique Vilchez. L'enzyme UBR5 E3 , la sous-unité chaperonine CCT8 et la protéine de liaison à l'ARN CSDE1 - qui suppriment l'agrégation des protéines liées à la maladie dans les cellules souches humaines et influencent la différenciation.
L'équipe a découvert que la modulation d'UBR5 ou de CCT8 peut supprimer l'accumulation de protéines liées à la maladie dans les neurones, tout en prolongeant la longévité de l'organisme. De manière inattendue, ils ont également découvert que les protéines de liaison à l'ARN dans les cellules souches germinales jouent un rôle dans la régulation de la longévité et de l'agrégation des protéines dans les neurones, laissant espérer une meilleure compréhension de la MH et de l'ALD. "L'une des plus grandes surprises a été la remise en question du paradigme établi selon lequel une longue durée de vie entraîne une réduction de la fertilité. Nous avons découvert que les cellules souches germinales peuvent recueillir des données environnementales et les communiquer aux tissus somatiques, tels que les neurones, pour augmenter la fertilité tout en préservant la longévité", ajoute Vilchez.
Relever les défis à venir
D'ici 2050, la population mondiale de plus de 80 ans devrait tripler . Bien qu'il s'agisse d'un résultat positif pour la santé, cette tendance entraînera une augmentation de la prévalence des maladies liées à l'âge, avec les charges financières et sociales associées. "Les mécanismes moléculaires sous-jacents au vieillissement commencent seulement à être démêlés et nous sommes fiers d'ouvrir de nombreuses nouvelles portes à la recherche", déclare Vilchez. Les ensembles de données du projet, la méthodologie protéomique et les outils bioinformatiques spécialement créés sont désormais accessibles au public.