Prolifération cellulaire par assemblage de nanomachines biologiques

Publié par Isabelle le 13/09/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB

© Bérengère Pradet-Balade
Le chaperon R2TP recrute HSP90 pour assembler de nombreuses nanomachines cellulaires, dont les ARN polymérases et les kinases régulatrices PIKKs. Dans l'intestin, ce processus a lieu dans les cellules en prolifération et est essentiel à l'homéostasie tissulaire. Lorsqu'il est inactivé, des voies de signalisation entraînent l'arrêt du cycle et la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si...) cellulaire. Par ailleurs, le R2TP est un facteur de mauvais pronostic chez les patients souffrant d'un cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) colorectal. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications, montrent pour la première fois des liens entre assemblage de complexes protéiques et croissance cellulaire normale ou pathologique.

L'expression des gènes en entités fonctionnelles repose sur la transcription des gènes en ARNm, leur traduction en protéines, le repliement de celles-ci dans leur forme finale, et, très souvent, leur incorporation dans des complexes macromoléculaires fonctionnels. En effet, la plupart des protéines ne sont actives qu'une fois intégrées dans des complexes contenant plusieurs sous-unités, qui fonctionnent alors comme des nanomachines. C'est notamment le cas des ARN polymérases, responsables de la transcription de l'ADN en ARN, des ribosomes, qui décodent les ARNm en chaînes polypeptidiques, des complexes TORC1 et TORC2 comprenant mTOR (mTOR est l'abréviation de mammalian Target of Rapamycin, en français cible de la...), qui régulent la synthèse protéique en fonction de l'état nutritionnel de la cellule. Si l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de ces nanomachines fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans...) de nombreuses études, en revanche leur assemblage à partir de sous-unités individuelles est encore mal connu.

HSP90 est une chaperone impliquée dans le repliement de nombreux substrats. L'activité de HSP90 implique différents adaptateurs, chacun spécialisé pour un lot de substrats. Depuis une quinzaine d'année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié...), un nouvel adaptateur, nommé R2TP, a été identifié. Le R2TP a d'abord été découvert pour son rôle dans la construction des snoRNP, de petites particules de protéines et d'ARN non-codants qui assurent la maturation des ribosomes. Par la suite, il est apparu que le R2TP assemblait d'autres nanomachines essentielles dans la cellule, dont (a) d'autres particules contenant des ARN non-codants (snRNP, miRNP), (b) les ARN polymérases responsables de la transcription de l'ADN en ARN, (c) les complexes fonctionnels de mTOR, dont l'activité kinase régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) la croissance et la prolifération cellulaire, ainsi que (d) les complexes d'ATR (ATR peut faire référence à :), ATM et DNA-PKcs, des kinases qui signalent et réparent les dommages à l'ADN. De fait, la liste des substrats du R2TP ne cesse de croître, si bien que d'autres substrats restent probablement à découvrir. Le R2TP mobiliserait l'activité de HSP90 pour terminer le repliement des protéines substrats et permettre leur incorporation au sein de nanomachines actives. Cependant, les mécanismes d'assemblage sous-jacents restent mal compris, ainsi que le rôle du R2TP dans les tissus et les organismes.


(a) Les cellules souches actives et progénitrices (en bleu), prolifèrent continuellement pour assurer le renouvellement de l'épithélium intestinal. C'est dans ces cellules en prolifération que le R2TP, avec l'aide de la chaperone HSP90, assemble les nanomachines essentielles à la survie cellulaire. Ces nanomachines comprennent les ARN polymérases (ARN pol), des particules à ARN non-codants et protéines, telles que les snoRNP qui participent à la biogenèse des ribosomes, et les snRNP qui assurent l'épissage des ARNm. Le R2TP et HSP90 assemblent également les nanomachines des PIKKs, comme mTOR, qui régule la croissance et la prolifération cellulaire. L'assemblage de toutes ces nanomachines a lieu dans le cytoplasme des cellules. Après quoi, le cas échéant, les nanomachines sont adressées au noyau (ARN polymérases, snoRNP et snRNP). Ainsi, dans des modèles murins d'invalidation conditionnelle, l'inactivation du R2TP dans tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) l'épithélium se manifeste par une accumulation de Rpb1 dans le cytoplasme des cellules prolifératives.

(b) L'analyse de biopsies de patients souffrant de cancer colorectal montre que le R2TP est un facteur de mauvais pronostic. En conclusion, le R2TP couple l'assemblage des complexes protéiques avec l'homéostasie tissulaire et la croissance cellulaire normale ou pathologique.

© Bérengère Pradet-Balade

Dans cette étude, les scientifiques montrent que le R2TP est essentiel à l'homéostasie tissulaire. Des modèles murins d'invalidation conditionnelle dans l'épithélium intestinal ont montré le rôle essentiel du R2TP dans le maintien de l'homéostasie épithéliale. En effet, le R2TP est indispensable à la prolifération des cellules souches et progénitrices intestinales. Son inactivation induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de...) des voies de signalisation qui convergent ( en astronautique, convergent en mathématiques, suite convergente série convergente ...) vers l'arrêt du cycle et la mort cellulaire de ce compartiment prolifératif. En conséquence, l'épithélium intestinal, un des tissus ayant le renouvellement le plus rapide du corps, ne peut se renouveler et dégénère. De fait, la sensibilité des tissus à l'inactivation du R2TP est corrélée à la vitesse (On distingue :) du renouvellement tissulaire: l'intestin (L'intestin est la partie du système digestif qui s'étend de la sortie de l'estomac à...) grêle (La grêle est un type de précipitation qui se forme dans des orages particulièrement...) murin, renouvelé en 3-4 jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la...), se dégrade avant le côlon (Le côlon, aussi appelé "gros intestin", court du cæcum jusqu'au rectum et constitue...) qui se renouvèle plus lentement. De plus, l'inactivation du R2TP empêche la formation in vitro d'organoïdes intestinaux et coliques, avec des cinétiques qui reflètent les observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les...) histologiques. Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) montrent le rôle essentiel du chaperon R2TP et de sa fonction d'assemblage dans la prolifération des cellules intestinales.

Dans les coupes histologiques d'intestin, l'inactivation du R2TP provoque une accumulation cytoplasmique de Rpb1, la sous-unité catalytique de l'ARN polymérase (Les polymérases (nom tiré de polymère) (EC 2.7.7.6/7/19/48/49) sont des enzymes qui...) II. Cette accumulation est visible dans les cellules souches et les progéniteurs intestinaux, mais pas dans les cellules différenciées. Cette accumulation traduit l'incapacité de Rpb1 à s'assembler avec ses partenaires en une ARN polymérase fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions....), qui serait ensuite adressée au noyau. Ce phénotype coïncide avec une activation (Activation peut faire référence à :) de la voie p53 et l'arrêt du cycle cellulaire (Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions...). La protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) p53 est connue, entre autres, pour être un senseur de défaut dans la production des ribosomes, via une interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein...) directe avec des protéines ribosomales non incorporées. Une possibilité fascinante, qui reste à démontrer, serait que p53 fonctionne également comme senseur de l'assemblage d'autres nanomachines cellulaires.

Enfin, une corrélation a été observée entre l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée...) et les niveaux de R2TP dans des patients souffrant d'un cancer colorectal. Le R2TP apparaît donc comme un facteur de mauvais pronostic chez ces patients.

Pour en savoir plus:
The HSP90/R2TP assembly chaperone promotes cell proliferation in the intestinal epithelium
Maurizy C, AbezaC,LemmersB, GabolaM, LongobardiC, PinetV, FerrandM, PaulC, BremondJ, LangaF, GerbeF, JayP, VerheggenC, TinariN, HelmlingerD,LattanzioR, BertrandE, HahneM, Pradet-Balade B.
Nature Communications. 10 août 2021. doi: 10.1038/s41467-021-24792-4.

laboratoire:
Centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) en biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) cellulaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier) - 1919, route (Le mot « route » dérive du latin (via) rupta, littéralement « voie...) de Mende. 34293 Montpellier.

Contact:
Bérengère Pradet-Balade - Chercheuse CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) au Centre de recherche en biologie cellulaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier)
pradet at crbm.cnrs.fr
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