La Serodolin, une nouvelle molécule identifiée pour le traitement de la douleur

Des chercheurs du Centre de biophysique moléculaire d'Orléans (CNRS), en collaboration avec le laboratoire de Physiologie de la reproduction et des comportements (CNRS/INRAE/Université de Tours/IFCE), l'Institut de chimie organique et analytique (CNRS/Université d'Orléans) et le laboratoire d'Immunologie et neurogénétique expérimentales et moléculaires (CNRS/Université d'Orléans) et deux laboratoires à l'international (Maj Institute of Pharmacology, Krakow, Poland and Graduate School of pharmaceutical Sciences, Tohoku University, Japon), ont décortiqué le mécanisme d'action de ligands du récepteur 5-HT7 de la sérotonine. Dans cette étude, publiée dans PNAS, ils démontrent le caractère pharmacologique unique et l'intérêt pour le traitement des douleurs inflammatoires d'un nouveau ligand synthétique, la Serodolin.


Les récepteurs neuronaux présents à la surface (membrane) des neurones sont des protéines essentielles au système nerveux central. Véritables serrures du fonctionnement des neurones, leur ouverture ou stimulation par l'interaction avec un ligand spécifique, appelé neurotransmetteur, déclenche une série d'effets physiologiques. Parmi les récepteurs neuronaux, ceux qui réagissent avec la sérotonine (5-HT) sont impliqués dans une grande variété de fonctions cérébrales comme le sommeil, la mémoire, l'appétit, l'humeur. Leur dysfonctionnement est à l'origine de nombreux troubles du système nerveux central. La sérotonine peut activer septclasses de récepteurs distincts, de 5-HT1 à 5-HT7, eux-mêmes divisés en sous-types. La synthèse de ligands spécifiques de ces récepteurs, molécules synthétiques capables d'inhiber (antagoniste) ou imiter (agoniste) l'action de la sérotonine, présente un énorme intérêt, tant pharmacologique que thérapeutique.

Le récepteur 5-HT7, qui appartient à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G, est le plus récent des récepteurs identifiés. Bien que les fonctions physiologiques du récepteurs 5-HT7 ne soient pas totalement connues, il est devenu une cible prometteuse pour le traitement de nombreuses pathologies telles que les troubles de l'humeur, l'anxiété ou la schizophrénie et il intervient dans le circuit de la douleur. Si certains ligands antagonistes ont montré des effets bénéfiques pour le traitement des troubles mentaux et cognitifs, les agonistes, nécessaires à la prise en charge de la douleur, sont peu spécifiques ou leur biodisponibilité est insuffisante.

Grâce à un vaste programme de synthèse de nouveaux ligands du récepteur R5-HT7, les chercheurs d'Orléans ont identifié une molécule qu'ils ont nommée la Serodolin et qui agit comme un agoniste biaisé. Par une approche multi-échelle basée sur des études moléculaires et cellulaires (BRET, Alphascreen), associées à des études biochimiques, immunohistochimiques et comportementales, les chercheurs ont pu montrer que la Serodolin induit l'activation du récepteur par un nouveau mécanisme. De plus, ils ont montré le potentiel thérapeutique de la Serodolin avec une efficacité proche de la morphine dans plusieurs modèles précliniques. Ces travaux, publiés dans la revue PNAS, ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des douleurs nociceptives et une alternative aux traitements actuels.

Référence:
Serodolin, a β-arrestin-biased ligand of 5-HT₇ receptor, attenuates pain-related behaviors
Chayma El Khamlichi, Flora Reverchon, Nadège Hervouet-Coste, Elodie Robin, Nicolas Chopin, Emmanuel Deau, Fahima Madouri, Cyril Guimpied, Cyril Colas, Arnaud Menuet, Asuka Inoue, Andrzej J. Bojarski, Gérald Guillaumet, Franck Suzenet, Eric Reiter and Séverine Morisset-Lopez, PNAS, 20 mai 2022.
https://doi.org/10.1073/pnas.2118847119

Contacts:
- Séverine Morisset-Lopez - severine.morisset-lopez at cnrs-orleans.fr
- Stéphanie Younès - Responsable Communication - Institut de chimie du CNRS - inc.communication at cnrs.fr
- Anne-Valérie Ruzette - Chargée scientifique pour la communication - Institut de chimie du CNRS - anne-valerie.ruzette at cnrs.fr
- Christophe Cartier dit Moulin - Chercheur à l'Institut parisien de chimie moléculaire & Chargé de mission pour la communication scientifique de l'INC
- inc.communication at cnrs.fr