🩺 Entdeckung eines neuen Schlüsselmechanismus bei der Progression von Nierenerkrankungen

Chronische Nierenerkrankungen haben eines gemeinsam: Sind sie erst einmal in Gang gesetzt – unabhängig von der Ursache und selbst wenn diese behandelt wird – verschlimmern sie sich mit der Zeit unweigerlich.

Zwei Teams von Inserm, CNRS und der Université Paris Cité haben soeben den Dirigenten dieses Mechanismus des unaufhaltsamen Fortschreitens entdeckt: das Protein HNF1B. Über einen großen Erkenntnisgewinn zu diesen Krankheiten hinaus haben die Teams ein neues therapeutisches Ziel von hohem Interesse identifiziert. Diese Arbeit wird in der Zeitschrift Science erscheinen.

Die chronische Nierenerkrankung betrifft mehr als 10 % der Weltbevölkerung, also etwa 850 Millionen Menschen. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden und irreversiblen Verlust der Nierenfunktion, der eine Dialyse oder sogar eine Transplantation erforderlich machen kann.

Mehrere Risikofaktoren sind gut bekannt: Diabetes, Bluthochdruck, Fettleibigkeit oder Entzündungen. Selbst wenn die ursprüngliche Ursache behandelt wird, ist der Rückgang der Nierenfunktion in den allermeisten Fällen jedoch unvermeidlich. Dieser sich selbst erhaltende Charakter stellt einen besonders besorgniserregenden Aspekt der Nierenerkrankung dar; da sie eine eigene Dynamik annimmt, wird sie schwer aufhaltbar. Bislang waren die für dieses Fortschreiten verantwortlichen biologischen Mechanismen weitgehend unbekannt.

Zwei Teams des Institut Necker-Enfants malades (Inserm/CNRS/Université Paris Cité) unter der Leitung von Marco Pontoglio, Forschungsdirektor am CNRS, und Fabiola Terzi, Forschungsdirektorin am Inserm und Direktorin des Institut Necker-Enfants malades, haben sich mit diesen biologischen Mechanismen befasst, insbesondere mit der Rolle des Proteins HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1 beta) in der erwachsenen Niere. Es kontrolliert die Expression vieler Gene und spielt eine unverzichtbare Rolle bei der Nierenbildung während der Embryonalentwicklung.

Tatsächlich führen beim Menschen Mutationen im HNF1B-Gen zu einer verminderten Aktivität dieses Proteins, was eine seltene genetische Nierenerkrankung zur Folge hat. Und auffällig ist: Die bei den Patienten beobachteten Läsionen können denen ähneln, die bei den häufigsten Formen der chronischen Nierenerkrankung gefunden werden, nämlich Fibrose oder Atrophie des Nierengewebes.

Diese Ähnlichkeit veranlasste die Forscherinnen und Forscher zu einer Hypothese: Die Funktionsstörung von HNF1B könnte ein gemeinsamer Mechanismus sein, der seltene Nierenerkrankungen mit den viel häufigeren Formen wie der chronischen Nierenerkrankung verbindet.

Die Forschungsteams beobachteten, dass der Verlust der HNF1B-Aktivität in der erwachsenen Niere von Menschen und Mäusen zu einem schnellen und schweren chronischen Nierenversagen führte, begleitet von Fibrose und Atrophie des Nierengewebes. Ohne die Aktivität von HNF1B verloren die Nierentubuluszellen – die die Nierentubuli auskleiden und eine wichtige Rolle für die Nierenfunktion spielen und normalerweise hochdifferenziert und stabil sind – ihre Identität und Spezialisierung und begannen, unangemessen zu proliferieren.

Diese Proliferation ging dann mit Zelltod oder vorzeitiger Alterung der Zellen einher, was zur fortschreitenden Nierenfibrose und zur Verschlechterung der Nierenfunktion beitrug.

Die Forscherinnen und Forscher identifizierten auch eine Gruppe von Genen, deren Expression HNF1B reguliert. Diese Gruppe erwies sich in mehreren Mausmodellen der chronischen Nierenerkrankung sehr früh als verändert, manchmal sogar vor dem Auftreten sichtbarer Läsionen, und war mit einem Defekt bei der Reparatur des Nierengewebes verbunden.

Die Wissenschaftler zeigten auch, dass mit der Nierenerkrankung assoziierte Faktoren wie Entzündungen oder das Vorhandensein von Albumin im Urin die Aktivität von HNF1B verringerten. Mit modernsten Techniken zur Analyse der Genaktivität wiesen sie ein zentrales Phänomen nach: Der Stress, dem die Nierenzellen bei einer chronischen Nierenerkrankung ausgesetzt sind, führt zu einer Unterdrückung der durch HNF1B regulierten Gene.

„Unsere Ergebnisse offenbaren die Existenz eines echten Teufelskreises, der den sich selbst erhaltenden Charakter von Nierenerkrankungen erklärt: Die Abnahme der HNF1B-Aktivität begünstigt die Nierenerkrankung, und umgekehrt unterdrückt die Nierenerkrankung die HNF1B-Aktivität zunehmend, was die Nierenschäden noch verschlimmert. Dieser Mechanismus könnte erklären, warum die chronische Nierenerkrankung dazu neigt, sich stetig zu verschlechtern, selbst ohne neue Schädigung“, fasst Marco Pontoglio zusammen.

Dieser Mechanismus scheint bei vielen Nierenerkrankungen gemeinsam zu sein. Tatsächlich zeigte die Analyse von über 900 Nierenbiopsien von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unterschiedlicher Herkunft und aller Schweregrade systematisch die charakteristische molekulare Signatur des Funktionsverlusts von HNF1B.

Die Anomalien waren umso ausgeprägter, je fortgeschrittener die Erkrankung war, was die zentrale Rolle dieses Proteins für die Schwere der Nierenschädigung bestätigt. „Diese Studie etabliert HNF1B als wahren Hüter der Nierenfunktion. Sein Aktivitätsverlust verbindet erstmals seltene genetische Nierenerkrankungen und häufige Formen der chronischen Nierenerkrankung durch einen einzigen Mechanismus“, erklärt Fabiola Terzi.

Diese Ergebnisse eröffnen eine bedeutende neue therapeutische Perspektive: „Einen Weg zu finden, die Aktivität von HNF1B wiederherzustellen, könnte es ermöglichen, den Verlauf der chronischen Nierenerkrankung zu verlangsamen oder sogar zu verändern“, schließt Fabiola Terzi.

Diese Arbeit ist Gegenstand eines Patents, das 2025 bei Inserm Transfert eingereicht wurde.