Lungenkrebs: im Angesicht des Tabaks sind nicht alle Raucher gleich

Von Patrick Benusiglio - Universitätsdozent und Krankenhausarzt an AP-HP.Sorbonne Université, Experte für genetische Prädispositionen für Krebs, Sorbonne Université

Neue wissenschaftliche Arbeiten zeigen, dass das genetische Erbe einen mehr oder weniger hohen Schutz gegen durch Zigarettenrauch verursachten Lungenkrebs bietet. Der Grund: Die Existenz von Variationen, die die Effizienz des Immunsystems beeinflussen.

Tabak ist der Hauptrisikofaktor für Lungenkrebs: man schätzt, dass zwischen 80 bis 90 % der Lungenkrebserkrankungen direkt damit in Verbindung stehen. Dennoch wird nicht jeder Raucher zwangsläufig von dieser Krankheit betroffen.


Während einige dem Krebs rein zufällig entkommen, sind andere genetisch geschützt. Tatsächlich weisen bestimmte Merkmale ihres genetischen Erbes ein verringertes Risiko auf, die Krankheit zu entwickeln. Eine Gruppe von Genen, die mit dem Immunsystem verknüpft ist, spielt dabei eine Rolle. Erklärungen.

Wie wirkt das Immunsystem gegen Krebs?

Das Immunsystem ist vor allem für seine Rolle bei der Verteidigung gegen Infektionen bekannt. Dabei ist seine Anti-Krebs-Funktion genauso wichtig. Im Lungengewebe wie auch in anderen Organen enden Zellen, die bösartig werden, nicht zwangsläufig in einem Krebs, der den Körper bedroht: oftmals werden sie vom Immunsystem erkannt und eliminiert, bevor sie problematisch werden.

Wie unterscheidet das Immunsystem diese Zellen von den gesunden Zellen des Körpers, die es nicht angreift? Man muss wissen, dass sich eine Zelle durch die Ansammlung von Mutationen, die sie von gesund zu krebsartig macht, verändert. Auf ihrer Oberfläche erscheinen Moleküle, die sie für die Immunzellen als krankhaft erkennbar machen. Diese Moleküle, die als fremd erkannt werden, nennt man Antigene.

Wenn Antigene auf der Oberfläche einer Zelle entdeckt werden, greifen spezialisierte Immunzellen diese an und zerstören sie. Währenddessen nehmen sie die Antigene auf und präsentieren sie anderen Immunzellen, den T-Lymphozyten, die die antitumorale Reaktion weiter verstärken.

Die Antigene werden den T-Lymphozyten nicht ohne Vermittler präsentiert: Sie sind an sogenannte Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes gebunden. Durch diese Proteine manifestiert sich der Einfluss des genetischen Erbes auf die Anti-Krebs-Immunität, wie eine kürzlich in der renommierten Zeitschrift Science veröffentlichte Studie zeigt.

Das genetische Erbe beeinflusst die Immunantwort

Im Rahmen dieser Arbeiten untersuchten Forscher zwei Biobanken, eine in Großbritannien und eine in Finnland. Diese Datenbanken enthalten Informationen über die Gewohnheiten, die Krankheitsgeschichte und das genetische Erbe Hunderttausender Freiwilliger.

Ihr Ziel war es, die Profile der Teilnehmer, die an Lungenkrebs erkrankt waren, mit denen zu vergleichen, die keinen Krebs entwickelt hatten. Sie konzentrierten sich insbesondere auf die Sequenzen der Gene, die für die Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes kodieren und somit mit der Präsentation der Antigene an die T-Lymphozyten verbunden sind.

Bevor wir näher darauf eingehen, ist es vielleicht hilfreich, einige genetische Grundlagen in Erinnerung zu rufen. Die Informationen, die zur Herstellung der Proteine, aus denen wir bestehen, notwendig sind, werden von den Genen getragen. Jedes Gen wird durch eine eigene "Sequenz" definiert (dieser Begriff bezeichnet die Reihenfolge der chemischen "Bausteine", aus denen das Gen besteht).

Das Ablesen der Sequenz eines Gens ermöglicht es unseren Zellen, die entsprechende Proteinstruktur zu erzeugen, ähnlich wie ein Bauplan zur Montage eines Modells dient.

Für ein bestimmtes Gen gibt es eine "Standard"-Sequenz, die bei den meisten Individuen vorliegt. Bei manchen Menschen werden jedoch manchmal Abweichungen in diesen Sequenzen beobachtet.

Die Proteine, die aus diesen Genen, welche leicht von der Norm abweichen, produziert werden, können sich von denjenigen unterscheiden, die auf der Standardsequenz basieren. Dies erklärt teilweise die Vielfalt, die wir bei Lebewesen beobachten.

Zudem besitzen wir alle jede unserer Genkopien in zweifacher Ausführung: eine von unserem Vater und die andere von unserer Mutter. Die meisten Menschen besitzen zwei identische Sequenzen (meistens die Standardsequenz): man sagt, sie sind homozygot. Andere, die auf einer der beiden Kopien eine Variation aufweisen, sind heterozygot.

Bei der Untersuchung der britischen und finnischen Biobanken beobachteten die Forscher, dass die Teilnehmer der zweiten Gruppe, die keinen Lungenkrebs entwickelt hatten, häufiger heterozygot für bestimmte Sequenzen der HLA-II-Genfamilie waren als diejenigen der ersten Gruppe, die an Lungenkrebs erkrankt waren.

Sie konnten auch feststellen, dass dieses Übermaß an heterozygoten Personen auf die Gruppe der Raucher, sei es aktive oder ehemalige, beschränkt war: Es war nicht bei Personen zu beobachten, die nie geraucht hatten. Diese Beobachtung lässt darauf schließen, dass der schützende Effekt dieser genetischen Variationen ausschließlich bei Rauchern auftritt.

Wie lassen sich diese Ergebnisse erklären?

Das Vorhandensein von zwei unterschiedlichen Exemplaren der HLA-II-Gene führt zu einer größeren Diversität der Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen. Diese Diversität steht in Zusammenhang mit einer gesteigerten Fähigkeit, krebsartige Antigene den T-Lymphozyten zu präsentieren, was wiederum zu einer besseren Immunantwort führt.

Weshalb der protektive Effekt nur bei Rauchern beobachtet wird, könnte darin begründet sein, dass lediglich die Immunität gegen durch Tabak verursachte Krebsarten stimuliert wird.

Die ersten Ansätze zur Quantifizierung der Wirkung dieser Variationen zeigen, dass ein heterozygotes Individuum an einer bestimmten Stelle (Lokus, Plural Loci) eines bestimmten Gens des HLA-II-Komplexes ein um etwa 30 % geringeres Lungenkrebsrisiko hat als eine homozygote Person. Man könnte sich vorstellen, dass Heterozygotie an mehreren Loci mit einem noch stärkeren Rückgang des Risikos verbunden ist.

Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass unabhängig von den genetischen Faktoren die Nicht-Exposition gegenüber Tabak nach wie vor der beste Weg ist, sich vor Lungenkrebs zu schützen!

Eine Erklärung für den Erfolg der Immuntherapie

Die Verbindungen zwischen genetischem Erbe und Lungenkrebs sind seit mehreren Jahren bekannt. Zum Beispiel weiß man, dass genetische Variationen in Genen, die für die DNA-Integrität verantwortlich sind, bei jungen Nichtrauchern die Krankheit verursachen können. Die Gene, die bei Rauchern einen Krebs verursachen, scheinen also sich deutlich von jenen zu unterscheiden, die bei Personen, die nie geraucht haben, eine Rolle spielen.

Diese Arbeit ist jedoch die erste, die in überzeugender Weise den Zusammenhang zwischen genetischem Erbe, Tabak, Immunantwort und Lungenkrebs nachweist.

Diese Verbindung zwischen Immunität und Lungenkrebs erklärt den Erfolg der Immuntherapien. Diese Ansätze, die darauf abzielen, die Immunantwort des Patienten zu fördern, indem blockierende Mechanismen des Körpers aufgehoben werden, sind seit einigen Jahren im therapeutischen Arsenal der Thorax-Onkologie integriert worden, da ihre Wirksamkeit manchmal spektakulär ist.

In den kommenden Jahren ist mit einer explosionsartigen Zunahme des Wissens in diesem Bereich zu rechnen, was sicher auch Auswirkungen auf die medizinische Praxis haben wird. Pneumologie- und Onkologie-Teams arbeiten bereits an der Entwicklung von Lungenkrebs-Früherkennungsprogrammen, die auf das individuelle Risiko zugeschnitten sind. Es besteht kein Zweifel, dass die allmähliche Integration genetischer Daten immer präzisere Risikoschätzungen ermöglichen wird.

Dank an Professor Jacques Cadranel für sein Lektorat und seine Kommentare.