Die molekularen Mechanismen, die dieser Krankheit zugrunde liegen, sind noch immer wenig verstanden. In einem in Life Science Alliance veröffentlichten Artikel zeigen Wissenschaftler, wie der Verlust der Kontrolle über das Enzym, das Gene liest, mehrere Aspekte der Krankheit erklären kann.
Von Lymphozyten angegriffen, werden die Myelinscheiden beschädigt, was die Informationsübertragung stört oder verhindert. Die Krankheit äußert sich in Schüben von Entzündungen, die eine Demyelinisierung verursachen.
© Inserm, C. Fumat
Multiple Sklerose: Eine Autoimmunerkrankung, die immer noch wenig verstanden wird
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die durch den fortschreitenden Abbau von Myelin gekennzeichnet ist. Myelin ist eine Substanz, die die Nervenfasern umgibt und schützt. Diese Demyelinisierung stört die Übertragung von Nervensignalen zwischen Gehirn, Rückenmark und dem Rest des Körpers und führt zu einer Vielzahl neurologischer Symptome.
In Bezug auf die Mechanismen ist MS vor allem durch eine abnormale Immunantwort gekennzeichnet, bei der T-Lymphozyten das Myelin angreifen, als handele es sich um einen Fremdkörper.
Die Ursachen dieser Autoimmunreaktion sind noch schlecht verstanden. Forschungsergebnisse deuten auf eine komplexe Mischung genetischer, umweltbedingter und infektiöser Faktoren hin, aber kein einzelner molekularer Mechanismus ist als direkte Ursache identifiziert worden.
Ein neuer molekularer Mechanismus enthüllt
Durch die Analyse seltener RNA-Moleküle zeigt die Studie, dass bei einigen MS-Patienten eine Deregulierung der Genexpression in den Immunzellen, die für die Zerstörung von Krankheitserregern verantwortlich sind, mit Funktionsstörungen des Integrator-Komplexes verbunden ist, einem Proteinkomplex, der für die Reifung nicht-kodierender RNAs essenziell ist.
Aufgrund dieser Funktionsstörung sind die an regulatorischen DNA-Sequenzen erzeugten RNA-Moleküle länger und zahlreicher. Diese Sequenzen, auch als „Enhancer“ bezeichnet, stammen teilweise von alten Viren ab, die gezähmt und von der Zelle genutzt werden, um die Genexpression besser zu kontrollieren.
Die unvollkommene Reifung der Enhancer-RNAs könnte daher die häufig beobachtete Produktion viraler Gene bei MS-Patienten erklären.
Darüber hinaus beeinflusst der Integrator-Komplex auch die Aktivität der RNA-Polymerase II, das Enzym, das für die Lesung von proteinkodierenden Genen verantwortlich ist. Bei einer suboptimalen Funktion des Integrator-Komplexes initiierte die RNA-Polymerase II häufiger die Transkription, ist jedoch nicht in der Lage, sie vollständig abzuschließen. Dies begünstigt die Expression kurzer Gene, wie derjenigen, die an Entzündungen beteiligt sind, während lange Gene, die beispielsweise für die Integrität des Endothels erforderlich sind, nicht vollständig transkribiert werden, was deren Expression beeinträchtigt.
Mehrere transkriptionelle Beobachtungen bei MS-Patienten lassen sich somit durch ein und dasselbe Phänomen erklären, was unser Verständnis dieser komplexen Krankheit erheblich verbessert.
© Christian Muchardt
Quellenangaben:
Porozhan Y, Carstensen M, Thouroude S, et al. Defective Integrator activity shapes the transcriptome of patients with multiple sclerosis.
Life Sci Alliance. 2024;7(10):e202402586. Veröffentlicht am 19. Juli 2024.
doi:10.26508/lsa.202402586