Ihre überraschenden Erkenntnisse könnten die Art und Weise, wie Wissenschaftler die Entdeckung von Medikamenten angehen, verändern und somit den Weg für die Herstellung von Medikamenten der nächsten Generation ebnen, erklärt Martin Schmeing, leitender Forscher und Professor am Department of Biochemistry der McGill University und am Centre for Research in Structural Biology.
Martin Schmeing und sein Team haben spezielle Proteine untersucht, die als nicht-ribosomale Peptidsynthetase-Enzyme bekannt sind und wie winzige Maschinen in den Zellen wirken. Diese "Maschinen" bauen Moleküle, indem sie kleinere Moleküle, die Aminosäuren, verbinden. Trotz jahrzehntelanger Forschung war es den Wissenschaftlern nicht gelungen, zu verstehen, wie diese Mikroben lebenswichtige Medikamente bilden.
Um diesen Prozess zu verstehen, verwendeten die Wissenschaftler modernste Werkzeuge, um detaillierte 3D-Bilder der "Maschinen" zu zwei Zeitpunkten aufzunehmen: vor und nach der Bindung der Aminosäuren. Um dies zu erreichen, mussten sie die "Maschinen" trennen, um bessere "Posen" für die Bilder zu erhalten, und sie dann wieder zusammensetzen.
"3D-Bilder dieser riesigen Enzyme aufzunehmen, war wie das Lösen eines Puzzles aus Molekülen", fügt Angelos Pistofidis, Hauptautor und Doktorand, hinzu.
"Diese Studie hat uns Jahre der Ausdauer gekostet und viele Rückschläge verursacht, aber die Ergebnisse haben sich gelohnt. Zum allerersten Mal haben wir einen unwiderlegbaren Beweis dafür, wie diese Enzyme funktionieren, und ihr Mechanismus stellt sich als radikal anders heraus, als wir es uns bisher vorgestellt hatten", sagt Martin Schmeing.
"Unsere Arbeit hilft, diesen erstaunlichen natürlichen Mechanismus zu entmystifizieren. Wir haben endlich herausgefunden, wie diese mikrobiellen Maschinen verschiedene Elemente zusammenbauen, um diese lebensrettenden Verbindungen zu bilden. Diese Leistung, die mehrere Jahrzehnte Arbeit erforderte, ist das Ergebnis einer gemeinsamen Anstrengung mit unseren Partnern an der UCLA."
"Tatsächlich befinden sich die Mikroben in einem 'Wettrüsten', und wir haben gerade das Geheimnis des entscheidenden Schritts gelüftet, der es ihnen ermöglicht, diese Waffen herzustellen", erklärt Martin Schmeing.
Er sagt, dass die Wissenschaftler ursprünglich dachten, der Prozess beinhalte eine allgemeine Basiskatalyse. Sie wissen jetzt, dass der Prozess durch elektrostatische Stabilisierung im Rahmen einer konzertierten Reaktion erfolgt.
Die nächste Generation von Medikamenten
Die Entdeckung könnte erhebliche Auswirkungen auf die Zukunft der Medizin haben. Durch eine genauere Analyse der Funktionsweise dieser Enzyme könnten neue Wege zur Herstellung von Medikamenten der nächsten Generation erforscht werden.
"Diese Entdeckung eröffnet eine Welt voller Möglichkeiten, freut sich Martin Schmeing. Diese mikrobiellen Maschinen bieten uns bereits eine Fülle von Behandlungen. Indem wir ihre Mechanismen verstehen, könnten wir sie selbst entwerfen, um neue, maßgeschneiderte Medikamente zu schaffen." Die Wissenschaftler behaupten, dass ihre Studie einen großen Fortschritt darstellt. Sie könnten diese Maschinen zu einem Referenzwerkzeug für die Entdeckung neuer Medikamente machen.
Ihre Erkenntnisse ermöglichen es, eine neue Roadmap für die Untersuchung anderer komplexer biologischer Systeme zu erstellen.
"Die innovativen Methoden, die wir entwickelt haben, um diese Enzyme zu untersuchen, könnten es uns ermöglichen, ähnliche molekulare Maschinen zu verstehen, die noch unbekannt sind und die ebenfalls Medikamente herstellen oder andere Funktionen erfüllen", fügt Angelos Pistofidis hinzu.
"Grundlegendes Wissen ist wichtig, betont Martin Schmeing. Und manchmal ermöglicht es uns, die Rätsel, die uns die Natur stellt, zu lösen, Türen zu öffnen, von deren Existenz wir nicht einmal wussten."
Martin Schmeing und sein Team sind noch nicht mit ihren Forschungen fertig. "Obwohl diese Studie den Hauptschritt der Synthese dieser Antibiotika beleuchtet, haben wir noch viel von den nächsten 3D-Bildern dieser eleganten mikrobiellen Maschinen zu lernen."
Die Studie
Der Artikel "Structures and mechanism of condensation in nonribosomal peptide synthesis" von Angelos Pistofidis, Pengchen Ma, Zihao Li, Kim Munro, Ken Houk, Martin Schmeing und ihren Mitarbeitern an der University of California, Los Angeles (UCLA), wurde in Nature veröffentlicht. Diese Studie wurde von den Canadian Institutes of Health Research und dem Fonds de recherche du Québec - Santé finanziert.