Durch die Aufklärung der Struktur von olfaktorischen Rezeptoren konnte ein französisch-amerikanisches Wissenschaftsteam zeigen, wie diese an geruchsaktive Moleküle binden und welche damit verbundenen Aktivierungsmechanismen bestehen*. Ergebnisse, die in der Zeitschrift Nature veröffentlicht wurden und Anwendungen in der Parfümerie sowie der Lebensmittelindustrie finden könnten – aber auch in der Pharmaindustrie.
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Unser Geruchssinn basiert auf der Wechselwirkung zwischen den geruchsaktiven Molekülen, die wir einatmen, und Proteinen, die als "olfaktorische Rezeptoren" bezeichnet werden. Diese Rezeptoren waren lange Zeit eine Art Blackbox, deren dreidimensionale Struktur auf atomarer Ebene uns unbekannt war. Doch um das Verständnis der Olfaktion voranzutreiben, ist es unerlässlich, die Art und Weise, wie das geruchsaktive Molekül an den Rezeptor bindet, sichtbar zu machen.
Im Jahr 2023 wurde die allererste Struktur eines menschlichen olfaktorischen Rezeptors in Nature veröffentlicht. Es handelte sich um einen Rezeptor der Klasse I, eine Klasse, die 16 % unserer Rezeptoren repräsentiert und auf die Erkennung von Carbonsäuren** spezialisiert ist.
Die Struktur der olfaktorischen Rezeptoren der Klasse II, die 84 % unserer Rezeptoren ausmachen und die wir zur Wahrnehmung der meisten geruchsaktiven Moleküle nutzen, war bis heute unbekannt. Der Grund dafür ist einfach: Beim Menschen oder anderen Säugetieren werden diese Rezeptoren nicht in ausreichenden Mengen exprimiert (produziert), um ihre Struktur aufklären zu können. Diese geringe Expression hat die strukturelle Bestimmung olfaktorischer Rezeptoren lange Zeit verhindert und ihre Untersuchung bis heute besonders schwierig gemacht.
Um dieses Problem zu umgehen, haben Wissenschaftler des Instituts für Chemie der Naturstoffe (CNRS) und der Duke University sogenannte "Konsensus-"Sequenzen*** olfaktorischer Rezeptoren aus der Gesamtheit der Sequenzen einer Unterfamilie der Rezeptoren, die in unserer Nase vorhanden sind, erstellt.
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Hierfür wählten sie für jede der 350 Positionen die Aminosäure aus, die in der Gesamtheit der Rezeptoren dieser Unterfamilie am häufigsten vorkommt. In ausreichender Menge produziert, ermöglichten diese Konsensus-Rezeptoren, die als "Modelle" einer Familie olfaktorischer Rezeptoren angesehen werden können, die Gewinnung von vier neuen experimentellen Strukturen olfaktorischer Rezeptoren, darunter drei Strukturen von Klasse-II-Rezeptoren, die an verschiedene geruchsaktive Moleküle gebunden sind.
Diese Strukturen zeigen, dass olfaktorische Rezeptoren der Klasse I und der Klasse II unterschiedliche Bindemodi an geruchsaktive Moleküle und verschiedene Aktivierungsmechanismen verwenden. Die Rezeptoren der Klasse I verwenden einen einfachen Aktivierungsmechanismus. Eine einzige Aminosäure, die in allen Rezeptoren dieser Klasse vorhanden ist, ist an der Erkennung von Carbonsäuren beteiligt.
Im Gegensatz dazu benötigen die Rezeptoren der Klasse II, die an eine viel größere Bandbreite von Molekülen binden, mehrere Aminosäuren, die in ihrer gesamten Bindungstasche verteilt sind, um diese verschiedenen geruchsaktiven Moleküle zu erkennen.
Diese Ergebnisse haben Auswirkungen auf unser Verständnis der Geruchswahrnehmung und könnten Anwendungen in den Bereichen Parfümerie und Lebensmittelindustrie finden. Aber nicht nur das. Sie könnten auch für Pharmakologen von Interesse sein, da einige dieser olfaktorischen Rezeptoren in vielen Zelltypen außerhalb unseres olfaktorischen Systems exprimiert werden und offenbar eine Rolle bei der Proliferation verschiedener Krebserkrankungen spielen.
Anmerkungen:
* Ein Aktivierungsmechanismus, der mit einem olfaktorischen Rezeptor verbunden ist, beschreibt den Prozess, bei dem ein geruchsaktives Molekül an einen olfaktorischen Rezeptor bindet und eine Kette von Reaktionen im sensorischen Neuron auslöst, die zur Wahrnehmung eines Geruchs führen.
** Carbonsäuren sind R-COOH-Gruppen, die unter anderem in Käse, Kokosnüssen, einigen Früchten, Essig und vielen tierischen oder pflanzlichen Ölen vorkommen.
*** Jeder olfaktorische Rezeptor besteht aus einer Sequenz von etwa 350 Aminosäuren.
Redakteur: CCdM
Referenz:
Engineered odorant receptors illuminate the basis of odour discrimination
Nature 2024 - https://www.nature.com/articles/s41586-024-08126-0
DOI: 10.1038/s41586-024-08126-0.