Situés en général à l'ombre de la cathédrale et dépendant de l'autorité de l'évêque, les premiers hôtels-Dieu font leur apparition en France au VIIe siècle. Il semble qu'au départ ils servent à héberger les pèlerins et à évangéliser les voyageurs mais, petit-à-petit, cette fonction hospitalière se transforme d'une part en hospice et d'autre part en hôpital accueillant principalement les vieillards, les malades et les nécessiteux. Ils seront de redoutables foyers de contagion au beau milieu des villes lors des épidémies.
L'hôpital Saint-Jean, ou Hôtel-Dieu d'Angers (Maine-et-Loire), a été fondé en 1175 par le sénéchal d'Anjou, Étienne de Marsay. Un nouvel hôpital a été construit au XIXe siècle et le bâtiment médiéval, classé monument historique, abrite depuis 1874 le musée Jean-Lurçat et de la tapisserie contemporaine. L'hôpital Saint-Jean est un des plus ancien hôpitaux de France encore existant.
Les Hospices de Beaune (Côte d'Or) ont été fondés par le chancelier Nicolas Rolin en 1443. Achevés en 1457, ils sont célèbres, tant par leur architecture traditionnelle bourguignonne que par leur prestigieux vignoble bourguignon dont la production est vendue aux enchères sous le nom de vente des hospices de Beaune. Un nouveau centre hospitalier a été construit au XXe siècle et l'Hôtel-Dieu historique est aujourd'hui un musée.
L'Hôtel-Dieu de Caen (Calvados) a été fondé au XIe ou XIIe siècle. En 1823, il est transféré dans l'ancienne abbaye aux Dames et le bâtiment construit sous le règne d'Henri II d'Angleterre est détruit. Un nouvel établissement, l'actuel hôpital Clemenceau, a été construit en 1908 pour remplacer l'ancien Hôtel-Dieu.
L'Hôtel-Dieu de Lyon (Rhône) a été fondé vers l'an mil. Bâti au débouché du seul pont traversant le Rhône vers 1184-1185, il est totalement reconstruit au XVIIe et XVIIIe siècles. Il est toujours en exercice aujourd'hui, mais sera prochainement désaffecté.
L'Hôtel-Dieu de Marseille (Bouches-du-Rhône) a été fondé en 1593 par la réunion des hôpitaux Saint-Jacques de Galice et du Saint-Esprit (dont il récupère les locaux). Sous l'Ancien Régime, il se différencie des autres hôpitaux français en confiant le soin de ses malades à un personnel exclusivement laïc. Il doit son aspect actuel aux travaux effectués au XVIIIe siècle d'après les plans de l'architecte Mansart (neveu de Jules Hardouin-Mansart) puis sous le Second Empire.
L'Hôtel-Dieu de Nantes (Loire-Atlantique) est le principal et aussi le plus ancien des sept établissements hospitaliers gérés par le centre hospitalier universitaire de Nantes. En 1569, l'Hôpital de l'Erdre prend le nom d'Hôtel-Dieu de Nantes. Il déménage en 1655 sur son site actuel. Le bâtiment, terminé en 1662, a été reconstruit de 1856 à 1865 par Joseph-Fleury Chenantais. Presque entièrement détruit par les bombardements alliés en 1943, il fut reconstruit par Michel Roux-Spitz, Yves Liberge et Jean Roux-Spitz et rouvrit en 1964.
À Paris, l'hôtel-Dieu est, selon la tradition, créé en 651 sous l'épiscopat de Landry. Le percement de la rue Neuve-Notre-Dame en 1164 lors de la reconstruction de la cathédrale entraîne la destruction de l’hôtel-Dieu, qui est reconstruit au sud du parvis. Il se développera successivement le long de la Seine vers le Petit-Pont. Ce deuxième bâtiment est ravagé par trois incendies majeurs en 1718, 1737 et 1772 et sera finalement rénové en 1878 par les travaux d'Haussmann. Cette fois il sera reconstruit à son emplacement actuel, au nord de l'île.
Contrairement aux autres hôpitaux parisiens d'Ancien Régime, l'hôtel-Dieu n'était pas spécialisé et acceptait même les lépreux qui étaient toutefois immédiatement transférés dans une dépendance de l'hôtel-Dieu en banlieue, la léproserie. Ainsi, voyageurs, femmes enceintes, enfants abandonnés, pauvres, vieillards, blessés ou malades étaient tous admis. Par principe, l'hôtel-Dieu ne refusait personne, et il fallait entasser les paillasses des malades jusque dans les couloirs en cas d'épidémie ou de disette.
Ancêtre des hôpitaux parisiens, l'hôtel-Dieu garde une aura exceptionnelle pendant tout l'Ancien Régime.