Frente al cáncer, la inmunoterapia —que busca reforzar las defensas naturales del organismo— está experimentando un notable auge. La mayoría de estos tratamientos se basa en los linfocitos T CD8, unas "células asesinas" capaces de eliminar células enfermas.
Sin embargo, un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ha explorado otra vía: la de los linfocitos T CD4. Durante mucho tiempo considerados como simples células auxiliares, su potencial terapéutico había quedado relegado a un segundo plano. No obstante, los científicos han descubierto que estas células también poseen una gran capacidad para destruir células cancerosas, al mismo tiempo que continúan apoyando a otras células inmunitarias.
Gracias a técnicas de ingeniería celular, el equipo logró reprogramarlas para que ataquen un marcador tumoral presente en muchos cánceres, tanto en adultos como en niños. Estos resultados, publicados en la revista Science Advances, abren el camino a una estrategia terapéutica más rápida y aplicable a un mayor número de pacientes.
Tradicionalmente considerados como células auxiliares, los linfocitos T CD4 producen moléculas que apoyan la acción de otras células inmunitarias. Facilitan, entre otras cosas, sus funciones, su migración o su proliferación en el organismo.
Trabajos recientes dirigidos por el equipo de Camilla Jandus, profesora asistente del Departamento de Patología e Inmunología, del Centro de Investigación sobre la Inflamación y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología de la Facultad de Medicina de la UNIGE, muestran que su papel ha sido ampliamente subestimado.
Estas células atacan eficazmente no solo el melanoma, sino también cánceres de pulmón, ovario, sarcoma y cerebro, respetando las células sanas.
En colaboración con el Departamento de Oncología CHUV-UNIL y la sede de Lausana del Ludwig Institute for Cancer Research, los científicos de la UNIGE estudiaron las características moleculares de linfocitos T CD4 extraídos de personas con melanomas (un cáncer de piel). Identificaron entonces un subconjunto único que porta un receptor de linfocitos T (llamado TCR) capaz de reconocer eficazmente un antígeno específico de las células tumorales: el NY-ESO-1. Este TCR fue aislado y luego expresado artificialmente en otras células T CD4.
"Evaluamos luego la eficacia de estas células modificadas contra células cancerosas, tanto in vitro como en modelos animales", detalla Camilla Jandus. "Los resultados son impresionantes: atacan eficazmente no solo el melanoma, sino también cánceres de pulmón, ovario, sarcoma y cerebro, respetando las células sanas. Esto demuestra que las células T CD4 modificadas con el TCR pueden atacar directamente los tumores, además de su papel auxiliar."
La gran ventaja de un alelo muy extendido
El sistema HLA es un conjunto de genes responsables del reconocimiento inmunitario. Cada individuo hereda diferentes versiones de estos genes, los alelos. "Codifican proteínas de superficie celular, las moléculas HLA, que permiten a las células T distinguir entre células sanas y células infectadas por patógenos o tumorales", precisa la investigadora.
"La eficacia de las terapias basadas en células T depende así de la presencia en los pacientes del alelo HLA específico que presenta el antígeno tumoral. Sin embargo, el antígeno NY-ESO-1, reconocido por nuestro TCR, es presentado por un alelo presente en la mitad de la población de origen europeo, frente a solo un 10-15% para otros alelos HLA." Esto aumenta considerablemente el número de pacientes que podrían beneficiarse, máxime cuando el antígeno diana se expresa en muchos tipos de cáncer.
Una esperanza para cánceres adultos y pediátricos
El equipo de Camilla Jandus prepara actualmente un primer ensayo clínico de terapia celular basada en células T CD4 y el TCR modificado. El objetivo es incluir diferentes tipos de cáncer que expresen el antígeno NY-ESO-1. Primero se realizará un test HLA para verificar la presencia del alelo correcto, luego se analizarán los tumores para confirmar la expresión del antígeno. Las células T CD4 se extraerán, modificarán en laboratorio para expresar el TCR, se multiplicarán y se reinyectarán a los pacientes.
Pero Camilla Jandus contempla un paso adicional: crear un banco de células inmunitarias modificadas con un TCR listo para usar, procedentes de donantes sanos, lo que permitiría ganar un tiempo precioso, especialmente frente a cánceres agresivos. Esta estrategia también podría abrir la vía a tratamientos para cánceres hoy incurables, especialmente en niños: las primeras pruebas in vitro con neuroblastomas pediátricos son prometedoras.