En muchas tumores sólidos, los linfocitos T son incapaces de moverse adecuadamente para alcanzar las células cancerosas. Esta anomalía en la migración es una de las principales razones por las que fallan las inmunoterapias actuales. Por lo tanto, es urgente comprender los mecanismos involucrados en la migración de los linfocitos T para diseñar estrategias que refuercen esta función.
Utilizando la microscopía de imagen dinámica, que permite seguir el movimiento de las células en modelos ex vivo, los investigadores destacaron la importancia del metabolismo en la migración intratumoral de los linfocitos T. Los resultados muestran que, a diferencia de las células cancerosas, las células T no utilizan la energía liberada por la degradación del azúcar en el citoplasma de las células (glucólisis) para moverse.
En cambio, utilizan la energía proveniente del metabolismo mitocondrial que, en el corazón de la célula, se produce en forma de adenosín trifosfato (ATP). Este último juega, por lo tanto, un papel crucial en la migración de los linfocitos T. Otros experimentos permitieron identificar, además del ATP, los derivados reactivos del oxígeno (ROS) producidos por las mitocondrias como motores de la movilidad de las células T.
Fortalecer la motilidad de las células T en el corazón de los tumores
Utilizando modelos murinos en el estudio del cáncer de pulmón, los autores también demostraron que era posible aumentar la infiltración de las células T en los tumores potenciando su metabolismo mitocondrial mediante enfoques farmacológicos.
Esta estrategia fue posteriormente aplicada a una inmunoterapia que se basa en el uso de linfocitos T, genéticamente modificados, para expresar un receptor de antígenos. Este último reconocerá específicamente las células cancerosas para destruirlas (células CAR-T). Las células CAR-T cuyo metabolismo mitocondrial fue aumentado mostraron una mejor capacidad para entrar en contacto con las células tumorales antes de eliminarlas.
A la izquierda, la actividad de la mitocondria alimentada por la glucosa y la glutamina sostiene la migración de las células T mediante la producción de ATP y derivados reactivos del oxígeno (ROS).
A la derecha, los enfoques farmacológicos utilizados durante el cultivo in vitro para aumentar el metabolismo mitocondrial de las células CAR-T permiten a estas células migrar activamente en los tumores para alcanzar los islotes tumorales y matar eficazmente las células cancerosas.
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Los resultados de este estudio ofrecen nuevas perspectivas para entender cómo el microambiente del tumor frena los movimientos de los linfocitos T. Además, podrán ayudar a optimizar las estrategias de inmunoterapia actuales al centrarse en el metabolismo de las células T para fortalecer su motilidad.
Referencia:
Simula L, Fumagalli M, Vimeux L, et al. El metabolismo mitocondrial sostiene la migración de células CD8+ para una infiltración eficiente en tumores sólidos. Nat Commun. 2024;15(1):2203. Publicado el 2024 Mar 11. doi:10.1038/s41467-024-46377-7.