En un estudio publicado en Nature Communications, científicos revelan en detalle cómo las enzimas que copian el ADN participan en la reparación de este tipo de lesión. A largo plazo, el conocimiento profundo de los actores involucrados en este mecanismo podría permitir manipularlo para hacer que las células cancerosas sean más sensibles a terapias cuyo modo de acción es romper el ADN.
Las roturas de doble cadena del ADN: una amenaza permanente para nuestras células.
El ADN que constituye nuestro patrimonio genético está constantemente dañado por agentes químicos o físicos presentes en el entorno. Uno de los daños más graves, la rotura de doble cadena, ocurre cuando las dos hebras de la molécula de ADN se rompen. Esta lesión puede ser mortal para una célula si no logra repararla.
Sin embargo, las células humanas disponen de una vía de reparación muy eficaz, la unión de extremos no homólogos (NHEJ). Este mecanismo suelda entre sí los extremos de la rotura e incluso puede limpiar extremos dañados para hacer un ajuste perfecto antes de su soldadura. Ya se sabía que ciertas enzimas que copian el ADN, las ADN polimerasas, participaban en esta etapa de ajuste. Pero su modo de acción preciso seguía siendo poco comprendido.
Una interacción clave revelada entre Ku y las polimerasas X
En las células humanas, la reparación por NHEJ comienza con la unión rápida del complejo proteico Ku en forma de anillo a los extremos rotos. De manera notable, el anillo Ku sirve como punto de anclaje común para los distintos complejos proteicos que aseguran todas las etapas siguientes de la NHEJ.
En un estudio publicado en la revista Nature Communications, científicos acaban de esclarecer cómo las ADN polimerasas de la familia X participan en la reparación de las roturas de doble cadena por NHEJ. Este estudio revela varias estructuras a escala atómica, obtenidas por criomicroscopía electrónica, que muestran las interacciones entre las ADN polimerasas X y Ku en una rotura del ADN. Estas estructuras destacan un sitio de interacción específico entre Ku y el dominio BRCT, un motivo común a todas las polimerasas X.
Para probar la importancia de esta interacción, los científicos introdujeron mutaciones dirigidas en la zona de contacto entre Ku y el motivo BRCT. Luego evaluaron las consecuencias de estos cambios en la capacidad de las células para reparar las roturas del ADN. Para ello, construyeron una herramienta original que permite medir la actividad de copia en los extremos de una molécula de ADN rota en un punto preciso e introducida en las células.
El anillo Ku70/80 (naranja/verde) alrededor del ADN (amarillo) constituye un punto de anclaje para la unión de Pol λ (dominio BRCT, violeta), Ligasa IV (dominio BRCT1, rojo), PAXX (dominio P-KBM, cian), XLF (dominio X-KBM, rosa) y APLF (dominio A-KBM, marrón), proteínas involucradas en la reparación de roturas de doble cadena del ADN por NHEJ.
© Patrick Calsou
Los resultados confirman que el dominio BRCT de las ADN polimerasas X es indispensable para el reclutamiento en las roturas y la actividad de las polimerasas X, y por tanto para la supervivencia de las células en caso de rotura de doble cadena.
Un avance hacia terapias anticancerígenas más dirigidas.
Tratamientos como la radioterapia y otras terapias anticancerígenas tienen como objetivo inducir en las células tumorales numerosas roturas de doble cadena, para provocar un estrés letal. Un mejor conocimiento del funcionamiento del mecanismo NHEJ y de todos sus actores abre el camino a estrategias terapéuticas más precisas, permitiendo por ejemplo debilitar selectivamente las células cancerosas alterando su capacidad para reparar el ADN.