La Dra. Barbara Pistilli, jefa del comité de patología mamaria en Gustave Roussy, y Guillaume Montagnac, investigador del Inserm en la unidad "dinámica de las células tumorales" que dirige en Gustave Roussy, coordinaron este estudio cuyos resultados acaban de publicarse en la revista Nature Medicine. Destacan la eficacia del patritumab deruxtecan (HER3-DXd), un conjugado anticuerpo-fármaco anti-HER3, en pacientes con cáncer de mama metastásico hormono-dependiente, que ya habían recibido varios tratamientos, incluyendo hormonoterapia, quimioterapia y un tratamiento dirigido específico.
El estudio también proporciona las primeras pistas para comprender por qué algunas pacientes responden mejor que otras a esta terapia dirigida. Estos trabajos de investigación se llevaron a cabo en el marco del programa UNLOCK dentro del IHU Prism, en colaboración con Daiichi Sankyo.
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El cáncer de mama sigue siendo el tumor maligno más frecuente en las mujeres, con 2,3 millones de nuevos casos y 685.000 muertes a nivel mundial en 2020[1]. Cifras que demuestran la necesidad urgente de desarrollar nuevos tratamientos para esta indicación.
Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) son una nueva clase terapéutica que combinan un anticuerpo, que permite identificar las células tumorales a destruir, con un agente citotóxico, muy a menudo una molécula de quimioterapia. El anticuerpo se une a la célula cancerosa para liberar su carga tóxica, preservando en lo posible los tejidos sanos.
Los ADC ya han mostrado resultados clínicos muy alentadores en numerosos tumores sólidos y hematológicos. Pero si estos tratamientos innovadores ofrecen esperanzas reales, su eficacia sigue siendo variable según los pacientes. Hasta la fecha, los mecanismos biológicos que explican esta variabilidad, en particular las causas de resistencia, siguen siendo poco comprendidos. La identificación de biomarcadores predictivos de respuesta sigue siendo un reto para personalizar al máximo el uso de estos tratamientos.
Publicado en Nature Medicine, ICARUS-BREAST 01 es un ensayo de fase II promovido por Gustave Roussy, que evaluó la eficacia y la tolerancia del patritumab deruxtecan (HER3-DXd) en 99 pacientes con cáncer de mama metastásico de tipo HR+/HER2-, en progresión tras un tratamiento con inhibidor de CDK4/6 y una línea de quimioterapia. El ensayo también incluía un componente exploratorio destinado a identificar biomarcadores predictivos de respuesta o resistencia a este tratamiento innovador.
El patritumab deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco diseñado para dirigirse a la proteína HER3, presente en la superficie de las células tumorales de los cánceres de mama hormono-dependientes. Esta proteína está implicada en los mecanismos de resistencia a ciertos tratamientos estándar, en particular la hormonoterapia y ciertas terapias dirigidas.
De mayo de 2021 a junio de 2023, noventa y nueve mujeres recibieron el patritumab deruxtecan por perfusión cada tres semanas hasta la progresión de su enfermedad o el desarrollo de una toxicidad grave. Los resultados del estudio muestran que se alcanzó el criterio de evaluación principal, ya que el 53,5 % de las pacientes vieron su tumor disminuir de manera significativa con el patritumab deruxtecan, y aproximadamente el 63 % de las pacientes obtuvieron un beneficio clínico del tratamiento (reducción o estabilización de la enfermedad durante al menos seis meses). Por último, dos pacientes experimentaron una desaparición completa de los signos visibles de su enfermedad, respuesta que ahora persiste desde hace más de 2 años.
El seguimiento mediano duró 15,3 meses. La duración mediana de la ausencia de progresión de la enfermedad fue de 9,2 meses, y la respuesta al tratamiento duró en promedio 9,3 meses. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga (83 %), náuseas (75 %) y diarreas (53 %). El perfil de seguridad fue idéntico a lo previamente reportado.
El componente de investigación exploratoria de ICARUS-BREAST 01 permitió comprender mejor por qué algunas pacientes responden más favorablemente que otras al patritumab deruxtecan, identificando biomarcadores implicados en los mecanismos de resistencia. Estas investigaciones, llevadas a cabo en el marco del programa UNLOCK de Gustave Roussy dentro del IHU Prism, se basaron en el análisis exploratorio de los tumores antes y después del tratamiento, a partir de biopsias, exámenes de imagen y análisis genéticos.
Estos análisis exploratorios sugieren que la tasa de respuesta al medicamento podría estar relacionada con la forma en que el blanco (HER3) está distribuido en el tumor, así como con la ausencia de ciertas mutaciones (ESR1). Otra observación indica que la duración del control de la enfermedad podría ser más larga en las pacientes cuyos tumores expresan más HER3.
Los análisis de las muestras tomadas durante el tratamiento muestran que la eficacia del medicamento parece depender de su buena difusión dentro del tumor y de la activación de una respuesta inmunitaria específica caracterizada por una firma de interferón, proteínas producidas naturalmente por el organismo que juegan un papel clave en la estimulación del sistema inmunitario.
"En este estudio, el tratamiento HER3-DXd mostró una eficacia prometedora y una buena tolerancia en pacientes con cáncer de mama avanzado hormono-dependiente, en fracaso de los tratamientos estándar", concluye la Dra. Pistilli. Añade: "El estudio ICARUS-BREAST 01 también pone de relieve pistas biológicas interesantes, que podrían, a largo plazo, ayudarnos a seleccionar mejor a las pacientes susceptibles de beneficiarse de este enfoque. Estos primeros resultados deben ahora ser confirmados por ensayos de mayor envergadura, algunos de los cuales ya han comenzado a nivel internacional y llegarán pronto a Francia. Otro estudio, ICARUS-BREAST 02, está en curso con HER3-DXd. Este último tiene como objetivo evaluar la eficacia de este ADC en asociación con Olaparib tras la progresión del cáncer sobre un ADC previo, que es el trastuzumab deruxtecan (T-DXd)".
[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024;74(1):12-49.