[News] Auto-immunité: détourner un ancien remède pour une nouvelle thérapie

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[News] Auto-immunité: détourner un ancien remède pour une nouvelle thérapie

Message par Adrien » 01/03/2018 - 0:00:09

Le guanabenz est un médicament qui a été commercialisé pour le traitement de l'hypertension artérielle de 1982 à 2000 et a tout récemment été montré capable d'interférer avec la réponse intégrée au stress cellulaire. Les chercheurs du Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy ont pu mettre en évidence que le guanabenz altère le fonctionnement de cellules immunitaires spécialisées dans la production d'interféron de type-I ou d'anticorps, et que le traitement de souris avec cette molécule, les protège des conséquences de différentes pathologies inflammatoires, comme le lupus systémique érythémateux. Ces travaux ont été publiés le 23 janvier 2018 dans la revue Science Signaling.

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Figure: Le guanabenz (GBZ, C8H8Cl2N4) est une petite molécule (PM 231.08 g/mol) qui inhibe l'activation des cellules dendritiques (DCs) par les acides nucléiques notamment à travers le récepteur Toll-like 9 qui détecte l'ADN. La relocalisation pendant l'activation des DCs des molécules du CMH II (en vert) à partir des endosomes (en rouge) vers la surface cellulaire, ici révélée par de la microscopie confocale à immunofluorescence, est inhibée par le GBZ. Le GBZ inhibe aussi in vitro la production d'interferons de type I par les DCs de souris et les cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines (pDCs) en réponse à de l'ADN ou du sérum de patient lupique contenant des immunoglobulines anti-ADN. Le GBZ protège des souris sensibilisées d'un choc cytokinique létal induit par une injection d'ADN enrichi en motifs CpG. Le GBZ protège des symptômes lupiques induit chez la souris par l'injection de pristane, et notament de l'accumulation d'anticorps auto-réactifs anti-nucléaire associées avec cette pathologie auto-immune plusieurs mois après l'injection.
© Dr. Alexis Combes, Dr. Jessica Perego, plate-forme d'imagerie du CIML.
Le guanabenz (GBZ), connu sous le nom commercial de Wytensin, a été homologué par la « U.S. Food and Drug administration» en 1982 pour le traitement de l'hypertension artérielle. Plus récemment, des cribles à haut débit effectués avec des composés chimiques de petite taille ont permis de montrer que le guanabenz (GBZ) inhibe aussi la réponse intégrée au stress cellulaire, qui est une voie biochimique induite lorsque des cellules sont exposées à un stress d'origine métabolique, oxydatif ou microbien. L'une des cibles identifiée du GBZ est la sous-unité régulatrice 15A de la protéine phosphatase 1 (également connue sous le nom de GADD34) qui est nécessaire à la réactivation des activités de synthèse protéique, normalement bloquées dans des cellules stressées ou infectées. L'équipe « Biologie des cellules dendritique » du Centre d'immunologie de Marseille-Luminy avait pu démontrer que GADD34 est une molécule très importante pour obtenir une réponse immunitaire innée efficace vis-à-vis d'une infection virale, comme celle par le virus Chikungunya. C'est donc naturellement que l'équipe a évalué le potentiel thérapeutique du GBZ comme inhibiteur de l'activation de cellules majeures du système immunitaire, comme les cellules dendritiques et les cellules B.

Les résultats montrent que le GBZ inhibe complétement la signalisation dépendante des récepteurs Toll-like dans les cellules dendritiques. La stimulation de ces récepteurs mène normalement à la production d'Interférons de type I, une famille de cytokines antivirales, et aussi à une forte augmentation des propriétés immuno-stimulatrices des cellules dendritiques ou des cellules B productrices d'anticorps. Les récepteurs Toll-like inhibés par le GBZ, sont capables de reconnaitre des acides nucléiques en circulation suite à une infection virale ou une mort cellulaire anormale, ce qui, dans le sang de patients atteints de maladies auto-immunes, se traduit par la présence de nombreux complexes formés d'acides nucléiques liés à des auto-anticorps. L'activation exacerbée des récepteurs Toll-like par ces complexes auto-immuns est responsable en partie du déclenchement et de la récurrence de certaines de ces maladies.

Le GBZ pourraient donc être utilisé pour réduire les symptômes de ces pathologies inflammatoires souvent liées à une production d'interferons exacerbée et incontrôlée, comme c'est le cas dans lupus systémique érythémateux (lupus). Les chercheurs ont pu montrer qu'un traitement avec le guanabenz diminue la gravité des symptômes auto-immuns observés dans un modèle de lupus induit chimiquement chez la souris. Le GBZ et ses dérivés protègent aussi efficacement les animaux contre les tempêtes de cytokines pro-inflammatoires induites par l'injection directe d'endotoxines, ce qui pourrait aussi se révéler un avantage majeur dans le traitement du choc septique. De manière surprenante, ils ont aussi découvert, grâce à des techniques d'analyse génomique, que le GBZ exerce son effet sur la signalisation des récepteurs Toll-like, en inhibant l'expression de certains gènes contrôlant la synthèse de l'un des métabolite du cholestérol, l'hydroxy-cholesterol-25. Cette découverte ouvre donc aussi de nouvelles voies d'exploration sur les possibilités d'interface entre transformation du cholestérol cellulaire et le contrôle de la réponse immunitaire.

Ces travaux posent aussi une question sur l'importance et les possibilités de reconversion de molécules thérapeutiques, souvent devenues obsolètes pour leur indication d'origine, vers des thérapies innovantes. En 1982, le GBZ a été approuvé en clinique pour le traitement de l'hypertension grâce à son activité agoniste sur le récepteur adrénergique inhibiteur alpha-2. Grace au progrès technologique, il a pu être démonté que le GBZ pouvait aussi interagir avec plusieurs autres cibles moléculaires et avait donc probablement un potentiel thérapeutique plus large que celui envisagé à l'origine. Paradoxalement, ces activités additionnelles représentent aujourd'hui un handicap important pour la requalification de ce médicament, en raison des modalités actuelles d'autorisation de mise sur le marché devenues beaucoup plus restrictives qu'il y a 40 ans.

Source: CNRS-INSB

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