[News] La douleur articulaire chez l'homme, pas si acide que ça...

[Adrien]

La douleur ressentie dans certaines situations physiopathologiques est associée à une acidification tissulaire qui active des canaux ioniques excitateurs sensibles aux protons (Acid-Sensing Ion Channels, ASIC). Des chercheurs de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, en collaboration avec le service de rhumatologie du CHU de Nice et le laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaire, démontrent que la douleur articulaire chez l'homme ne serait pas forcément liée à une acidification extracellulaire, et que des lipides endogènes seraient responsables de l'activation des canaux ASIC. Cette étude est publiée dans la revue EMBO Journal.

Figure : Des exsudats de patients souffrants de différentes pathologies articulaires ont été collectés au CHU de Nice. Ils activent les canaux ASIC3 humains lorsqu'ils sont appliqués in vitro sur des cellules exprimant ces canaux (exsudats complets). De façon surprenante, ces exsudats ne sont pas acides, et l'activation du canal ASIC3 est en fait portée par des lipides car elle est fortement diminuée lorsque ces derniers sont préalablement chélatés (exsudats délipidés). L'analyse du contenu lipidique des exsudats a révélé une forte présence de lysophosphatidylcholine (LPC) et d'acide arachidonique (AA), deux lipides qui sont responsables de l'effet observé sur le canal ASIC3. L'injection intraplantaire de ces lipides à des souris évoque une douleur qui est réduite chez des animaux génétiquement modifiés ne possédant pas le gène ASIC3 (KO).
© Emmanuel Deval

Les ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) sont une famille de canaux ioniques (ASIC1 à ASIC3) présents, entre autres, dans la membrane des neurones périphériques qui détectent la douleur (les nocicepteurs), où ils constituent des senseurs du pH extracellulaire. Il s'agit de canaux ioniques dépolarisants, qui laissent majoritairement entrer des ions Na+ à l'intérieur des neurones. Les protons, qui ont été proposés comme étant des acteurs importants de la douleur, étaient les seuls activateurs endogènes connus de ces canaux.

Les chercheurs de l'Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS UMR 7275 et Université de Nice Sophia Antipolis), du CHU de Nice (service de rhumatologie), et du laboratoire Signalisation et Transports Ioniques Membranaire (CNRS ERL 7368 et Université de Poitiers) montrent que des épanchements articulaires douloureux de patients souffrants de différentes pathologies ne sont pas acides, et qu'ils sont capables malgré cela d'activer in vitro le canal ASIC3, un des membres de la famille ASIC, sans aucune variation du pH extracellulaire. L'analyse de ces exsudats humains a permis d'identifier deux lipides présents en fortes quantités et qui sont responsables de l'effet activateur, le lysophosphatidylcholine (LPC) et l'acide arachidonique (AA). Ces lipides sont issus de la dégradation des membranes plasmiques par les phopholipases A2. L'application, seuls ou en combinaison, du LPC et de l'AA sur des cellules exprimant le canal ASIC3 recombinant, ou sur des neurones de rongeur exprimant le canal ASIC3 endogène, provoque une activation constitutive du canal à pH physiologique. Cette activation d'ASIC3 par les lipides ne semble pas impliquer la déformation des membranes (montré par imagerie de conductance ionique), mais semble être due à une interaction plus directe avec le canal. L'application cutanée de LPC et d'AA chez le rat augmente l'excitabilité des fibres sensorielles nociceptives, qui sont spécialisées dans la détection des stimuli douloureux. Enfin, l'injection intraplantaire de ces deux lipides chez le rat et la souris provoque une douleur qui est fortement réduite (i) chez les rats traités par des inhibiteurs pharmacologiques d'ASIC3 (amiloride ou peptide APETx2), et (ii) chez les souris génétiquement déficientes pour le gène ASIC3.

La douleur articulaire chez l'homme ne serait donc pas forcément liée à une acidification extracellulaire. Certains lipides endogènes issus de la dégradation des membranes plasmiques comme l'AA et le LPC, qui sont abondants dans les épanchements articulaires, pourraient jouer un rôle important via l'activation constitutive du canal ASIC3 en absence de variation du pH extracellulaire. Ces résultats renforcent l'intérêt thérapeutique que le canal ASIC3 pourrait avoir dans le traitement des douleurs articulaires, et ils ouvrent aussi de nouvelles perspectives sur le rôle des canaux ASIC en absence de variations de pH, dans la douleur et au-delà.

Source: CNRS-INSB