Uma equipe de pesquisadoras e pesquisadores do Inserm, da Universidade de Bordeaux e da LVMH Recherche, interessou-se pela forma como a hiperglicemia altera o derme humano e, em particular, as células envolvidas na cicatrização, os fibroblastos. Seus trabalhos, publicados na Redox Biology, mostram que uma concentração muito elevada de glicose no derme perturba um mecanismo complexo e finamente regulado de produção de energia pelos fibroblastos, com impactos na sua capacidade de manter a integridade da pele.
Fibroblastos humanos observados em microscopia de fluorescência. As mitocôndrias estão marcadas em vermelho, o DNA do núcleo dos fibroblastos está marcado em azul.
© Nivea Dias Amoedo/Inserm
A glicose é um açúcar vital para as células dos mamíferos: permite, entre outras coisas, a síntese de muitas moléculas essenciais ao organismo, como o DNA, bem como a transformação de energia pelas mitocôndrias, as "usinas energéticas" do corpo humano, através do mecanismo denominado "respiração mitocondrial". Embora as concentrações de glicose no derme (uma das três camadas que constituem a pele, localizada entre a epiderme - a camada externa - e a hipoderme) reflitam as encontradas no sangue, o metabolismo da glicose na pele ainda é pouco estudado e pouco conhecido.
No derme, encontram-se os fibroblastos, células envolvidas na regeneração da epiderme e na cicatrização da pele, graças à sua capacidade de produzir colágeno e de se deslocar para o local de uma ferida. Esses fibroblastos cutâneos sofrem diretamente o estresse metabólico causado pela hiperglicemia [1], uma consequência de dietas ricas em açúcares.
A hiperglicemia e as doenças metabólicas a ela associadas (como o diabetes, por exemplo) estão frequentemente relacionadas a uma degradação da qualidade e da integridade da pele, com uma cicatrização menos eficiente e um envelhecimento cutâneo prematuro. Uma das chaves para limitar essas alterações poderia ser entender melhor como a hiperglicemia afeta o metabolismo e a estrutura da pele.
Uma equipe de pesquisa co-dirigida por Rodrigue Rossignol, diretor de pesquisa do Inserm e co-diretor do laboratório Doenças Raras: Genética e Metabolismo (Inserm/Universidade de Bordeaux) e Anne-Laure Bulteau da LVMH Recherche, interessou-se pela forma como os fibroblastos do derme humano e as mitocôndrias que eles contêm se comportam quando expostos a diferentes graus de hiperglicemia: normal, moderada, elevada e extrema [2].
Esses estudos foram realizados em 4 modelos complementares: fibroblastos cultivados in vitro, em um derme reconstituído (um modelo in vitro que reproduz a estrutura tridimensional do derme), em uma pele humana reconstituída (similar ao derme reconstituído, mas combinando derme e epiderme) e, finalmente, em uma biópsia de pele de um paciente diabético.
Os resultados revelam um sistema muito sensível e complexo de regulação do metabolismo energético e da atividade das mitocôndrias nos fibroblastos humanos, em resposta à variação dos níveis de glicose no derme.
Os cientistas observaram, em particular, que uma hiperglicemia crescente inibe a respiração cutânea realizada pelas mitocôndrias. Eles identificaram mecanismos moleculares inéditos que começam com a repressão da atividade mitocondrial, levando à sua fragmentação e, por fim, à sua degradação.
"O bloqueio da cadeia respiratória das mitocôndrias produz moléculas tóxicas para a pele, envolvidas no seu envelhecimento, explica Rodrigue Rossignol, falamos então de estresse oxidativo."
Entre os atores da regulação da atividade mitocondrial, os cientistas identificaram um fator de crescimento, chamado GDF15, cuja atividade era fortemente inibida desde o aparecimento da hiperglicemia moderada e tendia a continuar diminuindo com o aumento da concentração de glicose no ambiente. Essa inibição levava então à diminuição da produção de novas mitocôndrias nos fibroblastos. Por outro lado, uma suplementação dos modelos de pele com GDF15 permitiu reverter as alterações observadas no metabolismo energético, mesmo que a hiperglicemia persistisse.
"Nossos resultados sugerem que o GDF15 poderia estar no centro de uma potencial estratégia farmacológica ou dermatológica para limitar os danos cutâneos causados pelo estresse metabólico em pessoas hiperglicêmicas, indica Rodrigue Rossignol. O pesquisador pondera, no entanto: em condições reais, a hiperglicemia crônica envolve fenômenos inflamatórios. Estes, não reproduzidos em nossos modelos, poderiam dificultar a ação protetora de uma suplementação com GDF15."
Por fim, a equipe pôde observar que a alteração da atividade mitocondrial dos fibroblastos degradava sua capacidade de produzir uma rede de colágeno cutâneo de qualidade.
"Em caso de lesão cutânea, a rede de colágeno serve, entre outras coisas, para que os fibroblastos se desloquem no derme e reparem as áreas danificadas, detalha Rodrigue Rossignol, nossos resultados mostram que, sob o efeito da hiperglicemia, a rede sendo deficiente, os fibroblastos se moviam com mais dificuldade e a reconstrução cutânea era, portanto, menos eficaz."
Esses dados trazem novos conhecimentos fundamentais sobre como a hiperglicemia altera a fisiologia da pele e das mitocôndrias. Eles oferecem novas perspectivas sobre as causas da degradação da qualidade da pele em pessoas com hiperglicemia e abrem caminho para possíveis estratégias inovadoras que visem especificamente as mitocôndrias.
Notas:
[1] Segundo a OMS, um nível normal de concentração sanguínea de glicose é de 700 a 1000 mg de glicose por litro de sangue (3,9 a 5,6 mmol/L). Entre 1200 e 2162 mg/L (6,9 a 12 mmol/L), a pessoa é considerada hiperglicêmica; 1200 mg/L é considerada hiperglicemia moderada e 2162 mg/L, hiperglicemia elevada.
[2] 25 mmol/L, aproximadamente o dobro do valor de uma hiperglicemia elevada.