Ela revela que os danos ao nível do ADN não codificante, muitas vezes ocultos, se acumulam mais nos tecidos chamados "de baixa proliferação celular", como os que constituem o fígado ou os rins. Ao contrário dos órgãos que se regeneram frequentemente, esses danos permanecem despercebidos por muito tempo e impedem a divisão celular. Esses resultados, publicados na revista Cell, abrem novas perspectivas para entender melhor o envelhecimento celular e potencialmente retardá-lo.
Nossos órgãos e tecidos não envelhecem todos à mesma velocidade. O envelhecimento, marcado pelo aumento das células senescentes - incapazes de se dividir e que perderam suas funções -, afeta mais rapidamente o fígado ou os rins do que a pele ou os intestinos. Os mecanismos que contribuem com esse processo são amplamente debatidos na comunidade científica. Embora seja amplamente aceito que os danos ao material genético (ADN), que se acumulam com a idade, estão na origem do envelhecimento, a relação entre os dois fenômenos ainda não está esclarecida.
As moléculas de ADN contêm partes codificantes – os genes que codificam as proteínas – e partes não codificantes que estão envolvidas em mecanismos de regulação ou organização do genoma. Constantemente danificada por fatores externos e internos, a célula possui sistemas de reparo do ADN que impedem a acumulação de erros.
Os danos localizados nas partes codificantes são detectados durante a transcrição dos genes, ou seja, durante sua ativação. Os danos nas partes não codificantes são detectados durante a renovação das células, que exige a criação de uma nova cópia do genoma a cada vez, por meio do processo de replicação do ADN. No entanto, a renovação celular não ocorre com a mesma frequência dependendo do tipo de tecido ou órgão.
Em vermelho, à esquerda, as células hepáticas cujo ADN está danificado. Em amarelo, à direita, as células intestinais em proliferação, cujo ADN não está danificado, estão coloridas em amarelo.
© UNIGE / UNIBE
Os tecidos e órgãos em contato permanente com o exterior, portanto mais predispostos a sofrer danos, como a pele ou o intestino, renovam suas células (e, portanto, replicam seu ADN) com mais frequência - uma ou duas vezes por semana - do que os órgãos internos, protegidos do ambiente externo, como o fígado ou os rins, que o fazem, no máximo, algumas vezes por ano.
O fígado, modelo ideal para o estudo do envelhecimento
O grupo de Thanos Halazonetis, professor titular do Departamento de Biologia Molecular e Celular da Faculdade de Ciências da UNIGE, estuda os mecanismos de replicação do ADN. Sua equipe, em colaboração com os grupos do Prof. Stroka e do Prof. Candinas do Inselspital de Berna e da UNIBE, concentrou-se nas células hepáticas (hepatócitos), que se proliferam pouco e cujo ADN raramente é replicado. Os cientistas analisaram a possível ligação entre o envelhecimento mais rápido do fígado e a menor frequência de replicação do ADN de suas células.
“Nosso modelo de estudo, o fígado de camundongos, é um órgão ideal para estudar os mecanismos de replicação do ADN in vivo. De fato, nos mamíferos adultos, os hepatócitos não se proliferam mais, a menos que tenham sofrido uma ablação parcial. Após realizar uma ablação de dois terços do fígado de camundongos jovens ou idosos, podemos estudar os mecanismos de replicação em um órgão jovem ou envelhecido, diretamente no organismo vivo", explica a Prof. Deborah Stroka, coautora sênior do estudo.
Ao mapear pela primeira vez os locais de início da replicação do ADN nas células hepáticas que se regeneram após a ablação, os cientistas descobriram que essas regiões estão sempre localizadas em áreas não codificantes. Além disso, foi observado que os inícios de replicação são muito mais eficazes em camundongos jovens do que em camundongos idosos.
“Essas regiões não codificantes não estão sujeitas a uma verificação de erros regular. Consequentemente, elas acumulam danos ao longo do tempo. Após ablação do fígado em camundongos jovens, os danos ainda são poucos e a replicação do ADN é possível. No entanto, quando a experiência é realizada em camundongos idosos, o número excessivo de erros acumulados ao longo do tempo aciona um sistema de alarme que impede a replicação do ADN," analisa Giacomo Rossetti, assistente no Departamento de Biologia Molecular e Celular da Faculdade de Ciências da UNIGE e primeiro autor do estudo.
Este bloqueio da replicação nas células com ADN danificado impede a proliferação das células, provocando assim a degradação das funções celulares e a senescência dos tecidos.
Uma esperança de retardar o envelhecimento
Essas observações poderiam explicar por que os tecidos de proliferação lenta, como o fígado, envelhecem mais rapidamente do que os tecidos de proliferação rápida, como o intestino. Nas células que permaneceram dormentes por longos períodos, muitos danos criptogênicos ao ADN se acumularam nas regiões não codificantes, que contêm, entre outros, as origens de replicação, e impedem o início da replicação. Por outro lado, nos tecidos de proliferação rápida, poucos danos se acumulam graças às frequentes renovações celulares, e as origens de replicação mantêm sua eficácia.
“Nosso modelo sugere que, reparando os danos criptogênicos do ADN antes do início da replicação, certos aspectos do envelhecimento poderiam talvez ser evitados. É nessa nova hipótese de trabalho que nossos esforços vão se concentrar", conclui Thanos Halazonetis.