A aneuploidia e suas consequências para a célula
A aneuploidia, um estado em que as células possuem um número incorreto de cromossomos, é observada em 90% dos tumores sólidos. Ela resulta de erros na segregação dos cromossomos da célula-mãe para as duas células-filhas durante a mitose, ou seja, a divisão celular, e leva à ativação da p53, uma proteína-chave que impede a divisão de células anormais.
Quando a p53 está mutada, o que ocorre em média em um a cada dois cânceres, essas células podem continuar a se dividir, acumular mais mutações e, finalmente, levar ao desenvolvimento de um câncer. A forma como as anomalias no número de cromossomos são detectadas para ativar essa via ainda é uma questão em aberto na pesquisa sobre o câncer.
O papel da mecânica nuclear na detecção de erros de segregação
Graças a um sistema genético que permite induzir mitoses anormais de forma controlada, os cientistas, em um artigo publicado na revista Nature Cell Biology, demonstraram que os erros de segregação dos cromossomos alteram a forma do núcleo, bem como suas propriedades mecânicas. A forma e a mecânica do núcleo são conhecidas por serem influenciadas por fatores internos, como a organização da cromatina (a estrutura que contém o DNA) e a lâmina nuclear (uma rede de proteínas que sustenta o núcleo), além de forças mecânicas externas.
Essas interações afetam a integridade do genoma e a função celular. Os cientistas descobriram que a forma nuclear alterada induzida por erros mitóticos afeta a organização da cromatina, o correto ensamblamento da lâmina e a mecânica nuclear, reduzindo globalmente a rigidez nuclear e aumentando a tensão do envelope nuclear.
A forma e a mecânica do núcleo são influenciadas pela organização do DNA com as proteínas associadas (coletivamente chamadas de cromatina) dentro do núcleo, bem como pelo estado da rede filamentosa de proteínas que envolve o núcleo, a lâmina nuclear.
"Ficamos surpresos ao constatar que as anomalias estruturais do núcleo eram suficientes para acionar o ponto de verificação p53. Isso indica que as células monitoram o estado da interface cromatina-lâmina nuclear. Esse mecanismo age como um ponto de verificação, impedindo a proliferação de células aneuploides", explica Yekaterina Miroshnikova, autora sênior do estudo.
Os cientistas também identificaram os mecanismos moleculares que detectam essas anomalias mecânicas e de forma do núcleo e demonstraram que inibidores químicos que visam essas vias, especialmente as vias de sinalização mTOR e ATR, podem impedir a ativação da p53.
"Importante destacar que descobrimos que esse mecanismo de vigilância é usado em diversos outros contextos. Por exemplo, ele é ativado em situações relacionadas ao envelhecimento, como em uma doença chamada progeria, caracterizada por sintomas de envelhecimento prematuro nos pacientes e por uma alteração no ensamblamento da lâmina nuclear em nível celular. Esses resultados destacam o papel crucial da detecção de anomalias mecânicas do núcleo em diversos contextos patológicos", explica Daniele Fachinetti, autor sênior do estudo.
Em conclusão, esses resultados esclarecem como as células detectam uma organização anormal da cromatina e anomalias cromossômicas, ativando um ponto de verificação protetor para impedir a proliferação de células disfuncionais. Embora a detecção de alterações mecânicas nucleares limite a proliferação de células anormais, essas mudanças também podem ter efeitos prejudiciais.
Por exemplo, os cientistas demonstram que uma maior flexibilidade do núcleo melhora a capacidade das células aneuploides de se deformar e invadir ambientes complexos, um processo que pode favorecer metástases, especialmente quando o ponto de verificação é contornado por mutações da p53, comuns em cânceres.
Assim, a mecânica nuclear surge como uma via promissora para melhor detectar e direcionar células patológicas no contexto do câncer e de doenças relacionadas ao envelhecimento.
Um ponto de verificação nuclear mecanorreceptivo desencadeia a parada do ciclo celular após uma má segregação dos cromossomos. Erros de segregação cromossômica durante a mitose, induzidos, por exemplo, por uma disfunção do centrômero (os pontos vermelhos representam centrômeros inativos), levam a uma deformação e amolecimento do núcleo, uma redução dos níveis de heterocromatina na periferia nuclear e defeitos no ensamblamento das lâminas. Essas alterações aumentam a tensão no envelope nuclear das células-filhas, provocando a ativação dos mecanorreceptores mTORC2 e ATR, o que desencadeia uma parada do ciclo celular de forma dependente de p53 e p21.
© Daniele Fachinetti
Referência:
Hervé, S., Scelfo, A., Bersano Marchisio, G. et al. Chromosome mis-segregation triggers cell cycle arrest through a mechanosensitive nuclear envelope checkpoint.
Nat Cell Biol 27, 73-86 (2025). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01565-x