Esses resultados, publicados na Nature em 11 de junho de 2025, abrem caminho para novas estratégias terapêuticas, especialmente para mulheres em idade fértil.
Corte transversal de um melanoma com os MTA CD163+ (macrófagos associados a tumores) marcados em verde, vasos sanguíneos em vermelho e núcleos celulares em cinza. © 2019 Etzerodt et al.
Um papel hormonal nos cânceres subestimado por muito tempo
Embora se saiba que os cânceres hormônio-dependentes representam cerca de 20% dos casos de câncer no mundo[2], este novo estudo questiona esse panorama. A partir de uma ampla análise epidemiológica, os pesquisadores observaram que vários cânceres, principalmente o melanoma, são mais frequentes em mulheres entre a puberdade e a menopausa do que em homens da mesma idade, período marcado por alta exposição aos estrogênios.
"Empiricamente, dermatologistas já observavam uma incidência maior de melanomas em mulheres jovens, especialmente após a gravidez. Buscamos entender cientificamente esse fenômeno", explica o Dr. Lionel Larue, diretor de pesquisa do Inserm, líder de equipe no Instituto Curie e coautor sênior do estudo.
Um circuito molecular pró-metastático inédito
As análises realizadas identificaram uma via de sinalização até então desconhecida, estritamente dependente do ambiente hormonal feminino. Esse circuito de regulação envolve diferentes atores moleculares-chave, incluindo o ESR1 (receptor de estrogênio), que induz o receptor GRPR (Gastrin-releasing peptide receptor), levando à ativação da via pró-metastática YAP1[3]. Essa via suprime a E-caderina (ECAD), uma molécula de adesão célula-célula cuja redução facilita a progressão tumoral. O circuito se fecha com a indução da transcrição do ESR1 após a diminuição dos níveis de ECAD.
Assim, esse mecanismo favorece o crescimento tumoral, a migração e a invasão de células cancerígenas, além de aumentar sua resistência à anoikis[4] — um processo de morte celular normalmente envolvido na prevenção da disseminação metastática. E esse processo é particularmente ativo em mulheres, já que depende da ativação do receptor ESR1 pelos estrogênios.
Um novo alvo terapêutico promissor
Notavelmente, o GRPR pertence à família dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que representam 35% dos alvos de medicamentos atualmente aprovados, mas ainda são subutilizados em oncologia. Ao administrar antagonistas específicos do GRPR em modelos pré-clínicos, os pesquisadores observaram uma redução significativa na formação de metástases.
Além de sua participação na progressão tumoral, o GRPR também desempenha um papel na percepção da dor. Sua modulação poderia, portanto, tanto frear metástases quanto melhorar a qualidade de vida das pacientes. A implementação de terapias combinatórias antiestrogênicas pode ser uma abordagem relevante no tratamento de melanomas e outros cânceres que apresentam esse circuito metastático.
Idade e sexo no centro da medicina personalizada do futuro
Essa descoberta importante destaca uma nova faceta das desigualdades de gênero no câncer e reforça a necessidade de integrar melhor fatores hormonais e biológicos na prevenção, diagnóstico e tratamento. Também oferece novas perspectivas para redirecionar medicamentos existentes para uso em oncologia.
"Compreender melhor o impacto do sexo e da idade no desenvolvimento de certos cânceres é essencial para avançar na medicina de precisão. Este trabalho estabelece as bases para abordagens terapêuticas inovadoras, voltadas principalmente para mulheres, e abre perspectivas clínicas concretas", conclui o Dr. Lionel Larue, diretor de pesquisa do Inserm.
Notas:
[1] Este trabalho foi conduzido pelo Dr. Lionel Larue, diretor de pesquisa do Inserm, líder da equipe Desenvolvimento Normal e Patológico de Melanócitos na unidade Sinalização, Radiobiologia e Câncer (Instituto Curie, Inserm, CNRS, Universidade Paris-Saclay), e pela Dra. Véronique Delmas, diretora de pesquisa do CNRS na mesma equipe.
[2] Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 71, (2021).
[3] A via YAP-1 é um mecanismo celular essencial que regula o crescimento e a sobrevivência das células. Sua disfunção está envolvida em várias doenças, incluindo o câncer, tornando-a um alvo promissor para novas terapias.
[4] A anoikis é um processo de morte celular programada que ocorre quando as células perdem sua fixação ao ambiente. Esse mecanismo é crucial para a homeostase tecidual e desempenha um papel importante no desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas e prevenção da formação de tumores.