Célula cancerígena criada em 3D.
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Uma equipe da Universidade de Genebra (UNIGE), dos Hospitais Universitários de Genebra (HUG) e do Inserm fez um avanço significativo ao identificar algumas das particularidades genéticas e energéticas dessas células, incluindo um processo específico de utilização do ferro. Esse processo também foi bloqueado pelos cientistas, levando à morte ou enfraquecimento das células-tronco leucêmicas sem afetar as células saudáveis.
Esses resultados, publicados em Science Translational Medicine, abrem caminho para novas estratégias terapêuticas.
A leucemia mieloide aguda (LMA) é o câncer do sangue e da medula óssea mais comum em adultos. Causada por um acúmulo de células imaturas que rapidamente destroem e substituem as células saudáveis do sangue (glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas), é fatal para metade das pessoas afetadas com menos de 60 anos, e para 85% delas após essa idade.
Esse prognóstico negativo se deve, em parte, à presença de células-tronco leucêmicas (CTL) chamadas "dormentes" ou "quiescentes", que escapam às quimioterapias disponíveis. Muitas vezes invisíveis, elas podem, após um tratamento aparentemente bem-sucedido, "despertar" e reativar a doença. Desenvolver terapias que as visem diretamente é, portanto, um grande desafio de pesquisa. No entanto, os mecanismos que as governam são mal compreendidos.
Ao identificar características genéticas e metabólicas específicas das CTL, sobre as quais é possível agir, uma equipe da UNIGE, dos HUG e do Inserm fornece novos elementos de compreensão e ação na luta contra a doença. Esses resultados, publicados em Science Translational Medicine, abrem caminho para um novo alvo terapêutico e sua aplicação clínica.
Uma assinatura genética distintiva
"Graças a técnicas avançadas de bioinformática e em colaboração com a equipe do Dr. Petros Tsantoulis do Departamento de Oncologia dos Serviços de Oncologia e Oncologia de Precisão dos HUG, estabelecemos que essas células quiescentes possuem uma assinatura genética única de 35 genes. Ao utilizar essa assinatura em grandes bases de dados clínicas de pacientes com LMA, mostramos que essa assinatura está fortemente ligada ao prognóstico da doença", explica Jérôme Tamburini, professor associado no Departamento de Medicina e no Centro de Pesquisa Translacional em Onco-Hematologia (CRTOH) da Faculdade de Medicina da UNIGE, assim como no Swiss Cancer Center Léman (SCCL), e médico adjunto hospitalar e universitário no Serviço de Oncologia dos HUG, que liderou esses trabalhos.
Bloquear um "nutriente" específico
O estudo também destaca uma diferença metabólica entre as células-tronco leucêmicas dormentes e ativas. De modo geral, para sobreviver, as células desencadeiam reações químicas que permitem degradar certos nutrientes, produzindo assim energia. Isso também envolve a "autofagia", um processo de autoeliminação de resíduos que, na ausência de nutrientes externos, permite que continuem se alimentando.
Os cientistas descobriram que as células-tronco leucêmicas dormentes dependem da "ferritinofagia", uma forma específica de autofagia que atinge a ferritina, a principal molécula de armazenamento de ferro.
"Esse processo é mediado por uma proteína chamada NCOA4. Ela controla a disponibilidade do ferro nas células. Ao inibir essa proteína, geneticamente ou quimicamente, observamos que as células leucêmicas, especialmente as células-tronco dormentes, são mais suscetíveis à morte, enquanto as células-tronco sanguíneas saudáveis permanecem intactas", revela o pesquisador do Inserm Clément Larrue, ex-pós-doutorando no grupo de Jérôme Tamburini, atualmente pesquisador pós-doutorando no Centro de Pesquisas em Cancerologia de Toulouse, e primeiro autor do estudo.
Rumo aos ensaios clínicos
Experimentos realizados com modelos murinos confirmaram que o bloqueio da proteína NCOA4 reduz o crescimento dos tumores, a viabilidade e a autorrenovação das células-tronco leucêmicas. Portanto, direcionar a ferritinofagia por meio dessa via inibitória pode constituir uma estratégia terapêutica promissora. O composto usado para bloquear a NCOA4 está em fase inicial de desenvolvimento para futuros ensaios clínicos sob a direção de um dos coautores do estudo, Jun Xu, professor da Universidade Sun Yat-Sen na China.
Para a equipe da UNIGE, a próxima etapa do trabalho consistirá em explorar mais profundamente os mecanismos da ferritinofagia e sua relação com a mitofagia, outro mecanismo chave de regulação das CTL. Essa nova fase de pesquisa é apoiada pela Liga Suíça contra o Câncer.