Cientistas do Instituto Pasteur, em colaboração com equipas do Inserm, do CNRS e da Universidade Paris Cité, acabaram de provar que os aminoglicosídeos usam os transportadores de açúcares para atravessar as membranas bacterianas. Para além desta descoberta, conseguiram duplicar o número de transportadores nas bactérias Escherichia coli, incluindo as mais resistentes, aumentando assim a taxa de penetração e a eficácia dos antibióticos.
Esta descoberta fundamental, que deverá rapidamente dar origem a ensaios clínicos, foi publicada a 5 de setembro de 2025 na Science Advances.
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Para serem eficazes, os antibióticos têm necessariamente de penetrar no interior das bactérias patogénicas. Os aminoglicosídeos, por exemplo, conseguem atravessar eficazmente a dupla membrana da Escherichia coli - uma bactéria Gram-negativa que pode causar infeções urinárias, septicemias ou endocardites(1) - antes de bloquearem a síntese proteica e provocarem a sua morte. No entanto, algumas bactérias E. coli resistem. Em 2019, estas foram responsáveis por 829 000 mortes em todo o mundo(2).
"A questão do modo de transporte dos aminoglicosídeos tem sido alvo de muitos debates, sendo uma das hipóteses que os antibióticos se ligam à parede das bactérias e a atravessam de forma passiva", relata Zeynep Baharoglu, autora principal da publicação e diretora de investigação na Unidade de Plasticidade do Genoma Bacteriano do Instituto Pasteur. Mas, por acaso, investigações fundamentais realizadas pela nossa equipa sobre o stress das bactérias face aos antibióticos colocaram-nos numa nova pista."
De facto, ao estudarem o comportamento da bactéria Vibrio cholerae, responsável pela cólera, os investigadores notaram uma correlação entre a eficácia dos aminoglicosídeos e a presença de transportadores de açúcares - "portas de entrada" que permitem especificamente a penetração de glucose, sacarose, frutose, etc. na bactéria para a alimentar com energia. Seguindo a sua intuição, os investigadores decidiram estudar este modo de transporte em pormenor na Escherichia coli. E os resultados estiveram à altura das expectativas.
"Observámos, nomeadamente através da fluorescência, que os aminoglicosídeos penetravam nas bactérias E. coli de forma ativa, utilizando as portas de entrada usadas por diferentes glícidos. É a primeira vez que se evidencia este modo de transporte para antibióticos", regozija-se Zeynep Baharoglu.
Conhecendo a plasticidade dos transportadores - cujo número flutua em função do tipo de açúcar presente no meio -, os cientistas aumentaram a sua quantidade com a esperança de melhorar a permeabilidade das bactérias aos antibióticos. Testaram então 200 compostos, tanto em amostras biológicas humanas contaminadas por E. coli como num modelo animal de infeção urinária, o que permitiu identificar um candidato particularmente eficaz.
"Descobriu-se que a uridina(3) permite duplicar a quantidade global de transportadores de açúcar nas bactérias E. coli, com a consequência de multiplicar por dez a sua sensibilidade aos aminoglicosídeos. O que também é muito interessante é que algumas bactérias resistentes ou mesmo multirresistentes voltam a ficar permeáveis e sensíveis aos aminoglicosídeos na presença de uridina", salienta Zeynep Baharoglu. E efeitos semelhantes são observáveis em muitas bactérias.
As esperanças relativas a esta descoberta são grandes. A administração de uridina poderá de facto permitir reduzir as doses de antibióticos administradas, diminuindo os riscos de criar resistências, mas também de potenciais efeitos secundários. Os aminoglicosídeos, por exemplo, podem ser tóxicos em doses elevadas para o ouvido interno ou os rins.
"É uma descoberta importante que poderá mudar o jogo para esta classe de antibióticos, permitindo a sua utilização em concentrações mais baixas, e alargar a sua utilização a outras patologias, como endocardites ou choques sépticos", espera Zeynep Baharoglu.
Outra perspetiva: "enxertar" a uridina em vários antibióticos para os ajudar a penetrar em bactérias, nomeadamente bactérias resistentes.
"É importante saber que a uridina já é utilizada em clínica; a sua ausência de toxicidade em humanos já foi demonstrada, o que nos vai permitir ganhar tempo na síntese de novas moléculas, realizar ensaios clínicos muito rapidamente e, portanto, reduzir os custos de colocação no mercado", nota Didier Mazel, responsável da Unidade de Plasticidade do Genoma Bacteriano do Instituto Pasteur. Estes trabalhos também mostram o quanto é importante fazer investigação fundamental. Sem ela, esta descoberta, que poderá desempenhar um papel maior na estratégia de luta contra a resistência aos antibióticos, não teria ocorrido."
Em 2019, de acordo com a OMS, as bactérias resistentes aos antibióticos estiveram envolvidas na morte de mais de 6 milhões de pessoas(4).
Notas:
(1) infeção grave da parede interna do coração.
(2) www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02724-0/fulltext
(3) nucleósido que contém um açúcar e entra na composição do ARN.
(4) www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance