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Posté par Adrien le Mardi 15/03/2016 à 00:00
Association dans la progression métastatique du cancer du sein
Certaines tumeurs du sein sont très agressives avec un développement de métastases accéléré. Le gène ERBB2 a été identifié comme l'un des responsables de cette agressivité accrue dans 20% de ces cancers. Cependant, les stratégies thérapeutiques ciblant ce gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) s'avèrent efficaces dans seulement 50% des cas. Deux équipes de Montpellier identifient le gène TOM1L1 comme responsable du développement de métastases et révèlent le mécanisme sous-jacent qui implique une dérégulation du trafic vésiculaire au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale...) de la cellule tumorale. Cette étude publiée dans la revue Nature Communications ouvre la voie à de nouvelles possibilités de pronostic et de thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à guérir, de minimiser ou...).


Figure 1: TOM1L1 favorise le développement métastatique chez la souris. Des cellules de tumeurs mammaires ERBB2-positives ont été injectées dans la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles sur une route.) sanguine des souris. Leur capacité à sortir des vaisseaux et à coloniser des organes à distance a été observée par des approches de bioluminescence. Les cellules exprimant TOM1L1 ont été retrouvées dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses...) des souris injectées. Cela traduit une plus forte capacité des cellules à envahir les tissus, une étape cruciale du développement des métastases. Les souris témoins (mock) ne présentant aucune métastase.

Le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est...) du sein se situe au premier rang ( Mathématiques En algèbre linéaire, le rang d'une famille de vecteurs est la dimension du sous-espace vectoriel engendré par cette famille. Le théorème du rang lie le rang et la dimension du noyau d'une application...) mondial des cancers les plus fréquents chez les femmes. Dépistées aux stades précoces, la survie des patientes à 5 ans est proche de 90%. Cependant, certains sous-types présentent une agressivité (L'agressivité est une modalité du comportement des êtres vivants et particulièrement de l'être humain, qui se reconnait à des actions où la...) accrue liée au développement rapide de métastases. Parmi ceux-ci, les tumeurs "HER2+" sont particulièrement agressives et représentent 20% des cancers du sein. Ces tumeurs sont caractérisées par un défaut génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) du chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution...) 17, conduisant à l'amplification (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de l'oncogène HER2. Ce défaut induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force...) une surexpression cellulaire du récepteur membranaire HER2, un acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue. En plus de l'interprétation proprement dite, un acteur (ou...) central de la formation de ces tumeurs. Bien que des stratégies thérapeutiques ciblant ce récepteur aient été mises en place avec succès en clinique, on estime que 50% des patientes ne répondent pas ou ne peuvent pas supporter les effets secondaires importants de ces traitements. Il est donc urgent de comprendre les mécanismes responsables de l'agressivité de ces cancers afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu...), les équipes de Serge Roche (La roche, du latin populaire rocca, désigne tout matériau constitutif de l'écorce terrestre. Tout matériau entrant dans la composition du sous-sol est formé par un assemblage de...) au Centre de Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) en Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une...) Cellulaire, et de Christine Bénistant au Centre de Biochimie Structurale, en collaboration avec des chercheurs de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de Recherche en Cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique...) de Montpellier, montrent que le gène HER2 est souvent amplifié avec le gène de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général,...) du trafic vésiculaire TOM1L1, situé sur le même chromosome. De manière particulièrement intéressante, la co-amplification de ces gènes est associée à un mauvais pronostic pour la patiente, suggérant que TOM1L1 est un nouveau facteur d'agressivité tumorale. En accord avec cette hypothèse, les chercheurs montrent qu'une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) anormale de TOM1L1 favorise l'invasion tissulaire des cellules tumorales. Plus précisément, l'association de TOM1L1 avec son partenaire TOLLIP active le transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de communications (la route, le canal ..). Par...) d'un composant majeur de la dissémination tumorale, MT1-MMP, vers des structures membranaires, appelées invadopodes, qui sont en contact avec la matrice extracellulaire. En conséquence, les cellules HER2+/TOM1L1+ acquièrent une capacité accrue à dégrader le microenvironnement tumoral pour s'échapper de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de...) et coloniser les tissus à distance.


Figure 2: Au sein des cellules ERBB2-positives, TOM1L1 (en vert) se localise au niveau de structures internes de transport (les endosomes) en s'associant à un de ses partenaires TOLLIP (en bleu). Une fois localisé dans ces structures, TOM1L1 active le transport de leur contenu (MT1-MMP, en rouge) vers la membrane cellulaire. MT1-MMP favorise alors les mouvements et la migration des cellules au sein de leur microenvironnement en dégradant la matrice extracellulaire.
© Serge Roche. Nature publishing group avec permission de reproduire.

Ces résultats révèlent que la dérégulation du trafic vésiculaire au sein de la cellule tumorale joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et...) un rôle insoupçonné dans l'agressivité des tumeurs. Par ailleurs, l'amplification des gènes codant ces régulateurs apparait comme un nouveau mécanisme favorisant la progression métastatique des cancers du sein induit par l'oncogène HER2. in fine, il pourrait être intéressant de proposer l'amplification du gène de TOM1L1 comme marqueur de mauvais pronostic dans les cancers du sein HER2-positifs.

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Source: CNRS-INSB