Adénovirus: la thérapie génique au présent et au futur
Publié par Isabelle le 17/09/2018 à 12:00
Source: CEA
Les adénovirus pourraient être bien plus qu'un outil transporteur de médicament pour la thérapie génique contre le cancer. Ils sont eux-mêmes dangereux pour la tumeur. Une équipe de l'IBS dissèque les propriétés de ces virus prometteurs.


Une protéine du virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une...), appelée la fibre (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.), reconnait la desmogléine 2 (DSG2) à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement confondu...) des cellules. L'ectodomaine de ce récepteur est composé de quatre domaines cadhérines EC1 à EC4. Les adénovirus comme l'Ad3 utilisent les domaines EC2 et EC3 de ce récepteur pour se fixer. © CEA

La thérapie génique (La thérapie génique est une stratégie thérapeutique qui consiste à faire pénétrer des gènes dans les cellules ou les tissus d'un individu pour traiter une maladie. La thérapie...) est une technique médicale de choix pour traiter les maladies génétiques "à la racine", donc de façon définitive. Des équipes de la DRF sont déjà parvenues à des résultats spectaculaires, notamment pour traiter la drépanocytose (La drépanocytose (du grec drepnos, faucille), également appelée hémoglobinose S, sicklémie, ou anémie à cellules falciformes (sickle-cell anemia en...). "Plus d'un quart des thérapies mises au point (Graphie) actuellement utilisent un adénovirus comme véhicule (Un véhicule est un engin mobile, qui permet de déplacer des personnes ou des charges d'un point à un autre.), afin d'amener le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) correcteur au sein des cellules malades", explique Pascal Fender, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de...) à l'IBS. Ces virus sont bénins chez les individus sains, mais peuvent causer des pathologies chez des personnes immunodéprimées[1]. En thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de...) génique, ils sont délestés de leur pouvoir pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes pathogènes ou les bactéries...) pour devenir un outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions entreprises, par une plus grande rentabilisation...) intelligent. "Les adénovirus sont d'autant plus intelligents qu'ils peuvent aussi être utilisés, non seulement comme convoyeurs de médicaments en traversant la membrane de la cellule, mais aussi en tant que tel pour détruire les cellules tumorales", ajoute le scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes...). Comment est-ce possible ? "Ils s'agit de virus oncolytiques, à savoir des virus qui se multiplient spécifiquement dans les cellules tumorales."

Depuis plusieurs années, Pascal Fender et son équipe travaillent avec une équipe américaine de Seattle (Pr Lieber) afin de mieux connaitre les mécanismes liés aux performances des adénovirus. Ils ont tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) d'abord identifié le récepteur cellulaire pour plusieurs adénovirus, à savoir la porte d'entrée de la cellule utilisée par ces virus: "le premier paramètre (Un paramètre est au sens large un élément d'information à prendre en compte pour prendre une décision ou pour effectuer un calcul.) que l'on essaie de contrôler", précise le chercheur. Il s'avère que lorsque l'adénovirus entre en contact avec ce récepteur, dénommé DSG2, la cellule expose de nouveaux récepteurs reconnus par des agents anti-cancéreux déjà approuvés en oncologie, des anticorps monoclonaux thérapeutiques ! Ainsi, les adénovirus peuvent augmenter l'efficacité de traitements. Des essais de phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) 2 sont en cours aux Etats-Unis pour valider l'utilisation d'un adénovirus comme adjuvant (Un adjuvant est quelque chose ou quelqu'un qui aide à l'accomplissement d'un processus.).

La collaboration franco-américaine ne s'arrête pas là. Dans une publication récente, les chercheurs de l'IBS expliquent comment le récepteur DGS2 interagit avec la cellule. "Nous avons cartographié avec Emilie Vassal-Stermann le récepteur par des méthodes biochimiques, notamment la chromatographie, et montré qu'il y a quatre domaines structuraux dans la partie externe du récepteur (celle qui "voit" le virus), explique Pascal Fender. Ensuite, nous avons montré que seuls deux d'entre eux, EC2 et EC3, entrent en interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) avec le virus, contrairement à ce qui était admis dans la communauté scientifique. Et nous sommes actuellement en train (Un train est un véhicule guidé circulant sur des rails. Un train est composé de plusieurs voitures (pour transporter des personnes) et/ou de...) de déterminer leur structure par cryomicroscopie électronique, en collaboration avec l'équipe de Guy Schoehn, à l'IBS."

Ces travaux permettront de voir à l'échelle atomique quels acides aminés du virus sont impliqués dans l'interaction avec le récepteur et quelles modifications sont envisageables afin de piloter cette interaction.

Note:
[1] Plusieurs pathologies pulmonaires sont observées ainsi que des conjonctivites ou des gastro-entérites.


Références publication:
​Mapping of Adenovirus of serotype 3 fibre interaction to desmoglein 2 revealed a novel 'non-classical' mechanism of viral
receptor engagement | Scientific reports
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