Alzheimer: les mini-cerveaux à la rescousse ?
Publié par Isabelle le 28/01/2019 à 14:00
Source: CEA

©CEA/Ferid Nassor
Deux équipes de recherche de l'Institut de Biologie François Jacob, le SEPIA (1) et CellTechs (école d'ingénieurs Sup'Biotech), en collaboration avec le LEMM (2) de l'Institut des Sciences du Vivant Frédéric Joliot, ont développé une nouvelle approche de modélisation in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in vitro (FIV). À...) de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer grâce à des cellules souches pluripotentes humaines. Ces travaux se basent sur la capacité de ces cellules à se différencier en " mini-cerveaux", des structures 3D récapitulant le développement du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle...) humain.

Les cellules souches pluripotentes peuvent s'auto-renouveler et se différencier en n'importe quelle cellule du corps humain (Le corps humain est la structure physique d'une personne.). Par leurs propriétés, elles constituent un réservoir infini (Le mot « infini » (-e, -s ; du latin finitus, « limité »), est un adjectif servant à qualifier quelque chose qui n'a pas de limite en nombre ou...), mais accessible sous certaines conditions. Les travaux récents de Yamanaka (3) ont permis la découverte d'une technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) dite de "reprogrammation" qui permet d'obtenir ces cellules à partir de cellules adultes de peau (La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus. Elle joue, entre autres, le rôle d'enveloppe protectrice du corps.) ou de sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des...). Ces cellules sont alors qualifiées de "pluripotentes induites".

Les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer, sont à l'heure (L’heure est une unité de mesure du temps. Le mot désigne aussi la grandeur elle-même, l'instant (l'« heure qu'il est »), y compris en sciences (« heure solaire »...) actuelle considérées comme incurables et représentent un véritable enjeu à différents niveaux: sociétal, économique et médical. Les molécules disponibles sur le marché ne réduisent que partiellement certains symptômes et la communauté scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes scientifiques.) éprouve les plus grandes difficultés à concevoir des thérapies efficaces. L'une des raisons est qu'il est à ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du...) impossible de diagnostiquer la maladie avant un stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un équipement sportif.) avancé. Or les caractéristiques biologiques de la maladie semblent apparaître chez l'individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) au moins 20 ans avant la manifestation des symptômes.

Pour pallier à ces difficultés, les chercheurs de l'équipe partenariale SEPIA(CEA)/CellTechs (Sup'Biotech) en collaboration avec les chercheurs du LEMM/SPI, ont développé une nouvelle approche de modélisation physiopathologique de la maladie d'Alzheimer. Par différenciation de cellules souches induites pluripotentes humaines (iPSC), ils ont obtenu des petites sphères de quelques millimètres de diamètre (Dans un cercle ou une sphère, le diamètre est un segment de droite passant par le centre et limité par les points du cercle ou de la sphère. Le diamètre est aussi la longueur de ce segment. Pour indiquer...), nommés organoïdes neuroectodermiques. Dans ces minuscules structures 3D, s'organisent les différents types cellulaires que l'on retrouve classiquement dans le cerveau humain: neurones, astrocytes, cellules gliales....


Quatre "mini-cerveaux" dans une boite de Petri.
© CellTechs/Sup'Biotech



"Mini-cerveau" de 20 jours, Vue au microscope, objectif 5X.
© CellTechs/Sup'Biotech

Puis, par induction chimique, les chercheurs ont provoqué une très forte production d'un peptide neurotoxique (l'amyloïde Aβ-42), dont la synthèse excessive est une des composantes majeures de la maladie d'Alzheimer (4). Une augmentation anormale de la concentration de ce peptide a en effet été décrite chez les patients atteints de cette maladie. Le traitement chimique a été réalisé avec la molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus...) Aftin-5 (5) (Amyloïd-β Forty Two Inducer). Après celui-ci, une augmentation significative dans le temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) de la synthèse du peptide Aβ-42 a pu être observée.


Analyse immuno-histochimique de "mini-cerveaux": [i](1) marquage avec un anticorps anti-Vimentine (protéine filamenteuse présente dans les astrocytes) (2) marquage avec un anticorps anti-Tuj-1 (neurones), objectif 40X.
© CellTechs/Sup'Biotech[/i]

Utiliser des cellules souches humaines, et les différencier en "mini-cerveaux" pathologiques, en simulant une partie de la complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par exemple par Anthony Wilden ou Edgar Morin), en physique, en biologie (par exemple par...) du tissu cérébral, ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne également le cadre...) sur la maladie d'Alzheimer. Cette approche de modélisation in vitro permettra de progresser dans la compréhension de la maladie, dans l'identification de marqueurs aidant au diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“ et γν?ση,...) précoce de la maladie et le développement de thérapies. Elle devrait également constituer une alternative à certaines étapes d'évaluation réalisées sur des modèles animaux.

Cette miniaturisation technologique entrouvre ainsi un champ (Un champ correspond à une notion d'espace défini:) large de possibilités pour mettre au point (Graphie) des stratégies thérapeutiques innovantes ciblées et tester l'efficacité de nouveaux médicaments, dans la perspective du développement de la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain...) du futur.

Ces travaux ont reçu des soutiens financiers du PIA (Programme Investissement d'Avenir) 3D Neurosecure et du programme européen JPND 3DMinibrain.

Notes:
(1) Service d'étude des prions et des infections atypiques
(2) Laboratoire d'étude du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné, qui fait...) des médicaments rattaché au Service de Pharmacologie et Immunoanalyse (SPI)
(3) Takahashi et al., 2006, 10.1016/j.cell.2006.07.024
(4) Kuperstein et al, 2010, http://emboj.embopress.org/content/29/19/3408
(5) la molécule Aftin-5 agit sur le processus du clivage (Le clivage est l'aptitude de certains minéraux à se fracturer selon des surfaces planes dans des directions privilégiées lorsqu'ils sont soumis à un effort mécanique (un choc ou une pression continue). L'existence et...) protéolytique de l'APP par les β- et γ‐sécrétases (Hochard et al., 2013, https://doi.org/10.3233/JAD-121777).



Références
Small-molecule induction of AB-42 peptide production in human cerebral organoids to model Alzheimer's disease associated phenotypes. Plos One (PLoS One est une revue scientifique exclusivement en ligne couvrant tous les domaines de la biologie et de la médecine sans distinction, qui a été...) (Pavoni et al., 2018, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0209150)
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