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A gauche: vue au microscope confocale d'un neurone avec zoom sur les prolongements et les terminaisons
synaptiques, en vert, les protéines codées par le gène PTCHD1, très présentes dans les synapses
A droite: vue au microscope électronique de jonctions synaptiques issues de l'hippocampe de cerveau d'un
souris témoin (Ptchd1+/y) et d'une souris mutée (Ptchd1-/y), anomalie chez la souris mutée: diminution de
l'espace entre les synapses et de l'épaisseur membranaire (zone foncée)
L'autisme et les déficiences intellectuelles (DI) sont des troubles psychiatriques apparaissant principalement au cours de la période du développement cérébral et qui persistent souvent à l'âge adulte. On constate chez les personnes atteintes d'autisme des incapacités à établir des interactions sociales et à communiquer, des troubles du comportement ; en outre les sujets ayant une DI présentent des difficultés de compréhension, de mémoire et d'apprentissage. Si les origines sont encore mal connues, on sait désormais qu'une part significative d'entre elles sont associées à des mutations génétiques.
Au cours du développement du cerveau, la formation des synapses est indispensable pour les fonctions cérébrales comme la mémoire et l'apprentissage. Les synapses sont les zones de contact entre les neurones, assurant la connexion et la propagation de l'information entre eux. Certaines sont inhibitrices et d'autres excitatrices, pour permettre la mise en place de réseaux neuronaux fonctionnels. Or, des mutations d'un gène nommé PTCHD1 (Patched Domain containing 1), localisé sur le chromosome X et qui permet l'expression d'une protéine potentiellement impliquée dans le fonctionnement des synapses, ont récemment été identifiées chez des garçons atteints des troubles cités précédemment. Ces mutations entrainent la perte d'expression du gène.
Afin de valider l'implication des mutations du gène PTCHD1 dans les troubles de l'autisme et des DI, Yann Hérault et ses collaborateurs ont créé un modèle murin n'exprimant plus le gène PTCHD1. Ils ont observé chez ces animaux des défauts importants de mémoire, ainsi que des symptômes significatifs d'hyperactivité confirmant ainsi l'implication du gène dans l'autisme et les DI. Des études menées en parallèle par l'équipe de Frédéric Laumonnier ont permis, d'une part, de montrer que la protéine PTCHD1 était présente au niveau des synapses excitatrices et, d'autre part, de déceler chez ces mêmes souris, des modifications au niveau des synapses. Ces altérations de la structure et de l'activité synaptique dans les réseaux neuronaux excitateurs sont particulièrement significatives dans une région au centre du cerveau appelée l'hippocampe. Cette région joue un rôle majeur dans les processus cognitifs, notamment la mémoire et la formation de nouveaux souvenirs.
Des anomalies génétiques impactant la structure ou de la fonction de ces synapses constituent une cible physiopathologique dans l'autisme et la DI. Dans ce cadre, ces travaux définissent une nouvelle "maladie" des synapses causée par une mutation du gène PTCHD1. Ce dysfonctionnement apparait au cours du développement du système nerveux central et est associé aux déficiences intellectuelles et à l'autisme. La compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent ces troubles neuro-développementaux, notamment grâce à l'étude d'organismes modèles, est essentielle pour améliorer les stratégies thérapeutiques.
Sources:
Ptchd1 deficiency induces excitatory synaptic and cognitive dysfunctions in mouse
Molecular Psychiatry
Contact chercheur:
Frédéric Laumonnier
Chargé de recherche Inserm
"Imagerie Et Cerveau", Unité 930 (Inserm/ Université de Tours)