Entre les murs - Bornes et modules mémoires des sites régulateurs de la transcription

Publié par Isabelle le 26/05/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB

© Christian Muchardt
Les promoteurs et enhancers qui régulent l'expression des gènes sont des espaces agrégeant facteurs de transcription, modifications épigénétique et ARN polymerase II. Cette étude, publiée dans la revue Nucleic Acids Research, montre que ces espaces sont clairement délimités de part et d'autre par des éléments génétiques mobiles, qui, par leur propension à être méthylés, limitent la propagation des marques épigénétiques activatrices. En parallèle, la capacité de ces éléments à positionner les nucléosomes fonctionne comme un mécanisme de mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir...) particulièrement utilisé par les gènes de l'immunité.

Comment les régions régulatrices sont-elles positionnées sur le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) ? La question se pose clairement pour les séquences activatrices (ou enhancers) qui sont souvent localisées à distance des gènes qu'elles régulent, parfois à plusieurs centaines de milliers de bases. Pour les promoteurs, la question se pose également puisque la transcription est toujours initiée largement en amont des régions codant pour des protéines.

Les scientifiques ont exploré la possible implication des éléments génétiques mobiles de la famille des "Alu" (présents à environ 1 million (Un million (1 000 000) est l'entier naturel qui suit neuf cent quatre-vingt-dix-neuf...) de copies, soit 10% du génome humain) dans le positionnement (On peut définir le positionnement comme un choix stratégique qui cherche à donner à une offre...) de plusieurs marques épigénétiques liées à l'activation (Activation peut faire référence à :) et à la répression de la transcription. Cette étude montre que, lorsqu'une région régulatrice est active, le premier Alu en amont du site d'initiation de la transcription (TSS) constitue la limite où se termine la méthylation de l'ADN qui entoure le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) et où commence la région non-méthylée formant (Dans l'intonation, les changements de fréquence fondamentale sont perçus comme des variations de...) le promoteur ou l'enhancer. La méthylation de l'ADN de l'Alu fonctionne ainsi comme une barrière à la propagation de la marque d'activation H3K4me3 (trimethylation de la Lysine4 de l'histone (Les histones sont des protéines basiques en contact étroit avec l'ADN.) H3).

Par ailleurs, lorsque la distance entre le premier Alu amont et le TSS est courte, cet Alu accumule du signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe...) H3K4me1 (mono-methylation de la même Lysine4) de manière particulièrement stable lorsque le gène est activé. Ce signal H3K4me1 positionné sur l'Alu semble ainsi correspondre à une mémoire des phases d'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) du gène. Or, l'observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les...) des intervalles Alu-TSS dans les promoteurs et enhancers actifs de 127 tissus différents, montre que cet intervalle est plus long pour les régions régulatrices des cellules souches et spécialement court pour celles des lymphocytes T. Les lymphocytes T et particulièrement les gènes de l'immunité actifs dans ces cellules font donc abondamment appel au système de mémoire fournit par le positionnement de nucléosomes marqués H3K4me1.

Ces résultats apportent ainsi plusieurs éléments nouveaux sur le positionnement des régions régulatrices, mais aussi sur l'épigénétique de l'immunité. Ils révèlent que les séquences Alu constituent les bornes des régions régulatrices, mais aussi que le positionnement de nucléosomes marqués H3K4me1 sur ces bornes peut fonctionner comme un mécanisme de mémoire. Étonnamment, ce mécanisme est particulièrement utilisé par les gènes de l'immunité, alors qu'il est contre-sélectionné pour les gènes du développement. Il reflète ainsi la nécessité de "l'oubli" chez la cellule pluripotente, et le bénéfice de l'entraînement pour l'immunité. Les scientifiques suggèrent que le positionnement du signal H3K4me1 pourrait constituer un mécanisme permettant "d'entrainer" les gènes de l'immunité pour une réponse rapide à l'occasion d'une deuxième attaque d'un même pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια !...).


Panel de gauche: Les promoteurs sont des régions dépourvues de séquences Alu et le premier Alu amont est généralement suffisamment loin du TSS pour ne pas être atteint par la transcription qui parcourt les régions régulatrices.

Panel de droite: Cette règle n'est cependant pas respectée pour de nombreux gènes de l'immunité. Pour ces gènes, le premier Alu amont étant proche du TSS, il est transcrit par l'ARN polymérase (Les polymérases (nom tiré de polymère) (EC 2.7.7.6/7/19/48/49) sont des enzymes qui...) II, entrainant le dépôt de marques H3K4me1. Cette mono méthylation en H3K4 ne progresse cependant pas vers une tri-méthylation à de cause de la méthylation de l'ADN de l'Alu. Après la phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et...) d'activation, les nucléosomes portant la marque H3K4me1, stablement positionnés sur le premier Alu, gardent une mémoire de la phase d'activité.

© Christian Muchardt.

Pour en savoir plus:
The 'Alu-ome' shapes the epigenetic environment of regulatory elements controlling cellular defense.
Costallat M, Batsché E, Rachez C, Muchardt C.
Nucleic Acids Res. 20 mai 2022. https://doi.org/10.1093/nar/gkac346

Laboratoire:
Biological Adaptation and Ageing-Institut de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) Paris-Seine (CNRS/Sorbonne Université) - 7-9, Quai Saint Bernard. 75252 Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région...) Cedex 05.

Contact:
Christian Muchardt - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) au laboratoire adaptation biologique et vieillissement (La notion de vieillissement décrit une ou plusieurs modifications fonctionnelles diminuant...) (B2A) - christian.muchardt at sorbonne-universite.fr
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