Neurofibromatose: comment la protéine Nf1 impacte les processus de mémorisation

Des chercheurs du Centre de biophysique moléculaire d'Orléans (CNRS) en collaboration avec l'Institut de génomique fonctionnelle (CNRS/INSERM/Université de Montpellier) ont montré dans une étude publiée dans PNAS que le récepteur 5-HT6 de la sérotonine pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement des déficits cognitifs observés chez des patients atteints de la neurofibromatose.


La Neurofibromatose de type 1 est une pathologie d'origine génétique touchant 1 personne sur 3000. Elle se caractérise notamment par des taches pigmentées sur la peau, des tumeurs au niveau de la gaine des nerfs localisées à la surface de la peau (neurofibromes). Les tumeurs sont en partie liées à un dysfonctionnement de la protéine Nf1, présente en abondance dans le système nerveux où elle est telle un garde-fou dans la prolifération cellulaire. La maladie se caractérise aussi par l'apparition de troubles d'apprentissage et de mémorisation. Pour comprendre l'implication de la protéine dans ces troubles cognitifs, il est intéressant d'observer ses différentes interactions avec les éléments du SNC.

L'équipe BCT* du Centre de Biophysique Moléculaire (CBM) d'Orléans travaille notamment sur la recherche de partenaires de Nf1. L'un d'eux, identifié en collaboration avec une équipe de l'Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) de Montpellier**, est le récepteur 5-HT6. Couplé aux protéines G, exclusivement exprimé dans le SNC, il est activé par la 5-hydroxytryptamine, communément appelée sérotonine. "Nous avons caractérisé les domaines du récepteur et de Nf1 impliqués dans l'interaction, explique Séverine Morisset Lopez, chargée de recherche au CBM. "Puis, grâce aux données de la littérature, nous avons répertorié des mutations génétiques localisées dans le domaine de Nf1 impliqué dans son interaction avec le récepteur et présentes chez des patients atteints de la maladie.Dès lors, nous avons créé différentes protéines mutées et montré que certaines mutations affectaient l'interaction de Nf1 avec le récepteur 5-HT6dans des neurones de souris et des cellules humaines". Ce n'est pas tout, dans un modèle animal de la maladie, la production d'AMPc, - un messager impliqué dans les processus de mémorisation et d'apprentissage - sous le contrôle du récepteur 5-HT6, est aussi affecté. Ceci pourrait contribuer à l'apparition des troubles de la mémoire observés chez ces animaux. Restaurer une activité normale du récepteur grâce à des composés agissant sur celui-ci pourrait corriger ces troubles.

Ces études offrent de nouvelles perspectives non seulement pour la compréhension des mécanismes moléculaires mis en jeu dans la maladie, mais également pour le traitement des troubles cognitifs observés chez les malades.

Notes:

* BCT: Biologie Cellulaire, Cibles moléculaires et Thérapies innovantes dirigée par le Pr C Pichon et le Dr H Bénédetti.
** Equipe Neuroprotéomique et signalisation des maladies neurologiques et psychiatriques dirigée par le Dr P Marin