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Les altérations du noyau spermatique sont des causes d'échecs reproductifs et de risque de transmission paternelle à la descendance de mutations génétiques. L'oxydation de l'ADN paternel est l'altération la plus fréquente. L'équipe de Joël Drevet au laboratoire "Génétique, reproduction et développement", révèle l'étendue de ces dommages oxydants sur les chromosomes des spermatozoïdes murins et met en évidence la susceptibilité différentielle des chromosomes à l'oxydation, liée à leur position dans le noyau spermatique. Cette étude est publiée dans la revue Free Radical Biology & Medicine.
La qualité des gamètes (spermatozoïde et ovule) est l'élément déterminant le succès reproductif et la santé de la descendance. Un aspect important de cette qualité est l'intégrité des patrimoines génétiques qui, une fois fusionnés, seront à l'origine du nouvel individu. Dans ce contexte, le gamète mâle et le gamète femelle des mammifères ne sont pas équivalents. Si le gamète femelle est caractérisé par un métabolisme dynamique et de fortes activités de réparation, il n'en est rien pour le spermatozoïde, une cellule silencieuse dénuée de toute activité et incapable de réparer les dommages qu'elle subit. Ainsi après fécondation, c'est l'ovule qui assurera toutes les réparations du noyau spermatique si celui-ci est altéré.
Figure 1: Résultats de séquençage à haut débit des régions oxydées du noyau spermatique (Souris sauvages (WT) versus souris gpx5-/- (KO)) après immuno-précipitation avec un anticorps anti-8OHdG révélant dans le noyau des spermatozoïdes KO l'existence de plusieurs milliers de sites oxydées (taille environ 200 à 400 pb). Environ un millier de ces régions d'ADN dans le noyau des spermatozoïdes KO présentent un niveau élevé d'oxydation (points chauds d'oxydation). Au contraire, le noyau des spermatozoïdes WT ne présente qu'un faible nombre de sites oxydés et aucun de ces sites ne constitue un point chaud d'oxydation. Souris KO = souris déficientes en glutathion peroxidase 5 (Chabory et al., J. Clin. Invest., 2009).
Parmi les multiples altérations possibles du noyau spermatique, l'oxydation des bases de l'ADN est sans aucun doute la plus commune. En effet, les spermatozoïdes, si ils sont soumis à un environnement pro-oxydant, accumulent des dommages à l'ADN. De tels environnements pro-oxydants sont fréquents, par exemple à la suite d'épisodes infectieux ou inflammatoires du tractus génital mâle, ou encore en réponse à un environnement pollué, à des stress physiques (température, radiations...), à certaines médications et drogues, à un régime alimentaire déséquilibré, au tabagisme, voire en situation clinique en réponse aux technologies de la procréation médicalement assistée (PMA).
L'équipe de Joël Drevet avait montré que des fécondations réalisées avec des spermatozoïdes à noyau oxydé (souris déficientes en protection post-testiculaire antioxydante, souris gpx5-/-) étaient à l'origine d'anomalies de développement, d'avortements et d'une augmentation de la mortalité périnatale (Chabory et al., J. Clin. Invest., 2009. De telles issues sont rencontrées en clinique de l'infertilité. Les chercheurs avaient ensuite démontré que le noyau des spermatozoïdes de mammifère n'est pas uniformément susceptible aux dommages oxydants mais que ceux-ci se concentrent sur les aires de moindre compaction où l'ADN paternel est toujours organisé en nucléosome et associé aux histones.
Figure 2: Distribution sur les chromosomes de souris (autosomes 1 à 19 et chromosomes sexuels X et Y, classés par taille décroissante) des points chauds d'oxydation du noyau spermatique chez les animaux KO. Le code couleur utilisé (du jaune clair vers le noir) indique l'intensité d'oxydation de chaque région chromosomique. Une barre verticale représente 1 million de paires de bases.
La nouvelle étude démontre que l'oxydation du noyau spermatique affecte de façon différentielle les chromosomes paternels. En effet, des approches de séquençage à haut débit des régions oxydées du noyau spermatique ont révélé que les petits chromosomes sont beaucoup plus sensibles aux altérations oxydantes que les grands chromosomes. Cette susceptibilité différente n'est pas liée à la richesse des autosomes (chromosomes autres que les chromosomes sexuels X et Y) en régions de moindre compaction toujours liées aux histones. Le critère qui semble plutôt déterminer la susceptibilité des chromosomes face aux dommages oxydants est leur position dans le noyau spermatique. Globalement, les chromosomes sexuels apparaissent plus sensibles à l'oxydation que les autosomes. La région riche en gènes du petit chromosome Y montre la plus grande susceptibilité.
Ces résultats acquis par le biais de modèles murins sont en cours de transposition chez l'homme. Sachant que le noyau spermatique humain est bien moins compacté que le noyau spermatique murin, il faut s'attendre à ce que le patrimoine génétique paternel soit chez l'homme très susceptible aux dommages oxydants. Cette susceptibilité pourrait expliquer le taux faible de succès des technologies de la PMA ainsi que les effets reproductifs environnementaux dont le point commun est d'augmenter les atteintes oxydantes autour des gamètes mâles.
Ces découvertes alertent la clinique sur la nécessité de bien apprécier l'intégrité du matériel génétique paternel et d'évaluer quel est l'impact sur le degré d'oxydation du noyau spermatique des technologies de la procréation médicalement assistée telles que la cryo-conservation de la semence et la sélection des spermatozoïdes à injecter lors de l'ICSI (Intra-Cytoplasmic Sperm Injection). En effet, une trop grande quantité de dommages oxydants à l'ADN pourrait être à l'origine de défaillances des systèmes de réparation ovocytaire. De telles situations sont source d'échecs reproductifs ou de transmission de mutations pouvant affecter la qualité de vie de la descendance.
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