Pourquoi les doses faibles de médicaments anticancéreux pourraient être plus efficaces ?
Publié par Adrien le 19/12/2017 à 00:00
Source: CNRS-INSB
Les équipes de Daniel Fisher à l'Institut de génétique moléculaire de Montpellier et de Michael Hochberg à l'Institut de sciences de l'évolution de Montpellier, apportent la première validation expérimentale du concept de la "Thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une personne souffrant d'un problème de santé, dans le but de l'aider à...) Adaptative" fondée sur les principes de l'évolution Darwinienne. Cette stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) émergente repose sur l'idée, non encore validée, que l'administration de doses réduites d'anticancéreux (Un anticancéreux est un médicament permettant de lutter contre le cancer) qui arrêtent la prolifération des cellules cancéreuses, pourrait se révéler plus efficace en maintenant une compétition entre cellules sensibles et résistantes à la chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La première utilisation connue de la...). Cette étude publiée le 8 décembre 2017 dans la revue Nature communications, confirme ce principe en démontrant que l'efficacité des régimes de Thérapie Adaptative dépend de la compétition spatiale au sein des tumeurs.


Figure 1: A gauche: tumeur sphéroïde (Un sphéroïde ou ellipsoïde de rotation est une surface quadrique en 3 dimensions obtenue par rotation d'une ellipse autour d'un de ses axes principaux. Si l'ellipse tourne...) après 4 semaines de traitement simulant une thérapie conventionnelle, composée uniquement de cellules résistantes (étiquetées mCherry, rouge). Droite: tumeur sphéroïde après 4 semaines de traitement simulant une thérapie adaptative. La croissance et l'émergence de la résistance sont limitées car le sphéroïde est composé essentiellement de cellules sensibles au traitement (vertes), qui imposent une contrainte aux cellules résistantes (rouges), moins prolifératives. Celles-ci restent enfouies, n'ont pas le même accès aux ressources, et prolifèrent encore moins vite.
© Daniel Fisher

L'émergence, sous traitement, de la résistance thérapeutique constitue le principal facteur contribuant à la mortalité des patients atteints de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...). Comment sortir du cercle (Un cercle est une courbe plane fermée constituée des points situés à égale distance d'un point nommé centre. La valeur de cette distance est appelée...) vicieux dans lequel les traitements les plus efficaces sont presque aussi toxiques que la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) ? L'hypothèse de la "Thérapie Adaptative", élaborée par Robert Gatenby en 2009, propose une stratégie innovante pour contourner ce problème. L'idée est d'administrer des chimiothérapies à des doses faibles pour réduire la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) de sélection sur les cellules cancéreuses, évitant ainsi d'éradiquer les cellules les moins dangereuses, qui peuvent être gardées sous-contrôle car sensibles au traitement, au profit des cellules résistantes. Ceci revient en quelque sorte à transformer les cancers en maladies chroniques, tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) en limitant l'expansion des cellules responsables de la rechute.

Les chercheurs ont développé des nouveaux modèles expérimentaux et mathématiques pour évaluer la validité de la Thérapie Adaptative et déterminer les paramètres les plus importants pour son efficacité. Ils ont choisi de travailler sur une classe de composés qui inhibent directement la prolifération cellulaire, les inhibiteurs pharmacologiques d'enzymes appelées "kinases", qui constituent la principale classe de cibles des thérapies dites "ciblées". Les kinases cycline-dépendantes (CDKs) contrôlent directement le cycle cellulaire et de nombreux inhibiteurs ont été développés, dont plusieurs ont déjà été approuvés par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement de certains cancers du sein.


Figure 2: A gauche: Simulation numérique en 3D d'une cinétique (Le mot cinétique fait référence à la vitesse.) de croissance tumorale représentée sous la forme de sections d'une tumeur sphérique. Dans les quatre rangées du haut (Week 1-4), le contour des cellules est coloré selon leur nature (bleu = sensible à la drogue (Une drogue est un composé chimique, biochimique ou naturel, capable d'altérer une ou plusieurs activités neuronales et/ou de perturber les communications neuronales. La...), rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) = résistante) et la teinte représente la concentration en oxygène (L’oxygène est un élément chimique de la famille des chalcogènes, de symbole O et de numéro atomique 8.) (plus foncé = plus hypoxique); Le fond du panneau est coloré en brun selon la concentration de CDKi (plus clair = plus élevée), ou, en l'absence de CDKi (dose 0mM), selon l'oxygène. Dans les deux rangées du bas, les contours des cellules sont colorés selon leur vitesse (On distingue :) de prolifération (gris = zéro (Le chiffre zéro (de l’italien zero, dérivé de l’arabe sifr, d’abord transcrit zefiro en italien) est un symbole marquant une...), rouge = lente (La Lente est une rivière de la Toscane.), jaune (Il existe (au minimum) cinq définitions du jaune qui désignent à peu près la même couleur :) = rapide). Au bout de 4 semaines, la dose 20mM est la plus efficace pour contrôler la masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et...) tumorale, tandis que la dose plus forte, 50mM, n'est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes. A droite: cinétique expérimentale ( En art, il s'agit d'approches de création basées sur une remise en question des dogmes dominants tant sur le plan formel, esthétique, que sur le plan culturel et politique. En science, il s'agit...) de croissance de sphéroïdes tumoraux in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de la cellule. Un exemple est la fécondation in vitro...) à différentes doses de CDKi. Les deux rangées du bas montrent les deux populations au sein des sphéroïdes, identifiées grâce à l'étiquette fluorescente différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des nombres pour mesurer l'éventuel défaut de dualité d'une application définie à l'aide de la trace, dans...) de chaque population, sensible ("sensitive (Le Mimosa pudica ou sensitive est une plante rampante de 10 à 40 cm de haut (pouvant atteindre dans la nature un peu plus d'un mètre),...)") ou résistante ("resistant") au CDKi. Comme dans la simulation, au bout de 4 semaines, la dose 20mM s'avère la plus efficace pour contrôler la masse tumorale, et la résistance est limitée, tandis que la dose plus forte, 50mM, n'est plus efficace car la tumeur se compose exclusivement de cellules résistantes.
© Daniel Fisher

En choisissant des CDKs comme cibles et les inhibiteurs de CDKs (CDKi) comme médicaments, les chercheurs espéraient démontrer qu'il serait difficile pour les cellules cancéreuses de les contourner, et que si elles y parvenaient en reconfigurant leurs voies de contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de leur prolifération, elles risquaient d'encourir une perte d'aptitude proliférative. Ils ont effectivement découvert que les cellules de cancer colorectal pouvaient devenir résistantes à un CDKi spécifique via une altération de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) d'autres CDKs, et que cette résistance engendrait, en effet, un coût en termes de capacité proliférative.

Ces cellules et les cellules dont elles avaient dérivé, ont été étiquetées avec des protéines fluorescentes de deux couleurs différentes, afin de pouvoir mélanger ces deux populations de cellules sensibles et résistantes et analyser leur compétition et leur prolifération sous différents régimes de CDKi, qui simulaient soit une "dose maximale tolérée", soit une Thérapie Adaptative. Les paramètres déterminés ont été intégrés dans un modèle mathématique (Un modèle mathématique est une traduction de la réalité pour pouvoir lui appliquer les outils, les techniques et les théories mathématiques, puis généralement, en sens...) permettant de prédire la dose la plus efficace pour contrôler la masse tumorale et limiter l'émergence de la résistance.

Les résultats montrent que la compétition spatiale entre les cellules est essentielle pour que la Thérapie Adaptative soit efficace, car cela amplifie le handicap (On nomme handicap la limitation des possibilités d'interaction d'un individu avec son environnement, causée par une déficience qui provoque une incapacité, permanente ou non et qui...) des cellules résistantes via la compétition pour des ressources limitantes (oxygène, nutriments, espace) au sein de la tumeur. Dans ce cas, la croissance des sphéroïdes tumoraux est mieux contrôlée par une dose moins importante du CDKi, et la résistance ne progresse guère.

Cette étude valide les principes de la Thérapie Adaptative et suggère d'autres paramètres qui pourraient être intégrés dans des schémas de traitement complémentaires. Ces premiers résultats encourageants montrent que cette innovation thérapeutique mérite d'être approfondie. Avant qu'elle puisse être applicable à la clinique, il conviendrait cependant de procéder à sa validation dans d'autres systèmes expérimentaux et pré-cliniques, notamment dans des modèles animaux.

A terme, il pourrait ainsi devenir envisageable, au moins dans le cas de certains cancers, d'administrer aux patients des doses réduites de molécules anticancéreuses avec comme bénéfice de réduire les effets secondaires néfastes et de prolonger de plusieurs années l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée de vie moyenne qu'on peut espérer atteindre à un...) des patients.
Page générée en 3.472 seconde(s) - site hébergé chez Amen
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique