Pourquoi sait-on mieux traiter le cancer chez la souris que chez l'homme ?
Publié par Adrien le 13/09/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
En immunothérapie du cancer, les études effectuées sur des modèles de tumeurs transplantées chez la souris aboutissent souvent à des résultats très prometteurs. Hélas, bien souvent, ces mêmes traitements sont en échec dans les carcinomes humains. Le même échec est observé dans des modèles murins de tumeurs spontanées. Pourquoi ? Un début d'explication vient d'être publié dans la revue Nature Communications. Les chercheurs montrent que le TGFb (molécule de mauvais pronostic abondante dans de nombreuses tumeurs humaines) est présent dans des tumeurs mammaires murines spontanées dans lesquelles il empêche l'action de traitements anticancéreux (Un anticancéreux est un médicament permettant de lutter contre le cancer) tandis qu'il est quasi-absent dans les tumeurs transplantées qui sont sensibles à ces traitements.


Figure: La présence de TGFb dans les tumeurs mammaires spontanées (en haut à gauche) polarise les macrophages vers un phénotype immunosuppresseur. Dans ces conditions, l'ajout d'un agoniste de STING (en bas à gauche) ne permet pas d'induire la production d'IFNa/b et par conséquent de régression tumorale. En présence d'un anti-TGFb (en haut à droite), les macrophages retrouvent un phénotype activé, ce qui permet, suite à l'ajout de l'agoniste de STING, la production d'IFNa/b et la régression de ces tumeurs.
© Marion Guerin & Nadège Bercovici

Les chercheurs avaient montré précédemment, dans un modèle murin de tumeurs transplantées, qu'en mimant une attaque virale avec un ligand de STING (récepteur impliqué dans la détection de microbes), on pouvait provoquer une très forte diminution de la masse (Le terme masse est utilisé pour désigner deux grandeurs attachées à un corps : l'une quantifie l'inertie du corps (la masse inerte) et l'autre la contribution...) tumorale. Dans ce modèle, les tumeurs étaient obtenues après injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) de dizaines de milliers de cellules tumorales d'un coup. Les régressions tumorales déclenchées par le ligand de STING étaient associées à l'induction d'une production massive (Le mot massif peut être employé comme :) d'interférons a et b (IFNa/b) par les macrophages (Mφ) infiltrant les tumeurs. Les Mφ acquéraient ainsi une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) cytotoxique et alertaient des lymphocytes T tueurs afin qu'ils puissent amplifier cette attaque anti-tumorale. Ces résultats suggèrent que l'agoniste de STING met en jeu un arsenal antiviral (Un antiviral désigne une molécule perturbant le cycle de réplication d'un ou de plusieurs virus, permettant ainsi de ralentir mais rarement d'arrêter...) permettant d'attaquer la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans...).

Il existe par ailleurs un modèle murin où les tumeurs mammaires apparaissent plusieurs mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) après la naissance de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue...) transgéniques exprimant plusieurs oncogènes. Cependant, ces tumeurs spontanées, qui auraient pu constituer un meilleur modèle pour les cancers du sein, se montrent quasiment insensibles au ligand de STING. Comment expliquer cette propriété ?

Le TGFb est une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) produite par les Mφ indispensable au développement des tissus et à leur réparation, qu'ils soient embryonnaires ou tumoraux. Contrairement à ce qui est observé dans les tumeurs murines transplantées, le TGFb est très abondant dans les tumeurs spontanées et y favorise le processus de croissance tumorale. L'étude présentée ici démontre que le TGFb peut désactiver le système d'alerte antiviral en éteignant la voie STING-IFNa/b et permettant donc une croissance incontrôlée de la tumeur. En traitant les souris avec un anticorps anti-TGFb, les chercheurs ont montré qu'il était possible de réenclencher le système d'alerte STING-IFNa/b et ainsi de provoquer avec un ligand de STING une réponse anti-tumorale accompagnée d'une régression de tumeurs spontanées.

En s'appuyant sur ces résultats obtenus chez la souris, on pourrait inférer que des mécanismes similaires d'inhibition des IFNa/b dans les tumeurs humaines pourraient entraver l'efficacité des agonistes de STING (actuellement en cours d'essais cliniques). Le même antagonisme entre le TGFb et les IFNa/b pourrait expliquer des phénomènes de résistance aux anthracyclines, dont l'activité anti-tumorale met aussi en jeu la production d'IFNa/b dans la tumeur. Dans cette hypothèse, l'efficacité de nombreuses thérapies anti-tumorales (des anti-TGFb ou des inhibiteurs de sa signalisation sont d'ores (ORES, l'Opérateur des Réseaux Gaz & Électricité est le l'opérateur des réseaux de distribution d'électricité et...) et déjà disponibles) pourrait être renforcée par l'inactivation, au moins transitoire, du TGFb.

En savoir plus

TGFb blocks IFNa/b release and tumor rejection in spontaneous mammary tumors
Guerin MV, Regnier F, Feuillet F, Vimeux L, Weiss JM, Bismuth (Le bismuth est un élément chimique de la famille des pnictogènes, de symbole Bi et de numéro atomique 83.) G, Altan-Bonnet G, Guilbert T, Thoreau M, Finisguerra V, Donnadieu E, Trautmann A, Bercovici N.
Nat Commun. 2019 Sept 11. doi: 10.1038/s41467-019-11998-w
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