Prions et trimères d'Aß: convergence vers la formation de plaques Alzheimer
Publié par Isabelle le 08/08/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

© Benoit Schneider & Jean-Marie Launay
Les chercheurs ont identifié les trimères de peptides beta-amyloïdes (Aß) comme étant des agents auto-réplicatifs et nucléants responsables de la formation de plaques amyloïdes typiques de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications.

Les maladies à prions (la maladie de Creutzfeldt-Jakob (La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une dégénérescence du système nerveux central caractérisée par l'accumulation d'un prion (forme anormale...) et son variant chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est...), l'Encéphalopathie Spongiforme Bovine - ESB - ou maladie de la "vache (La vache est la femelle d'un mammifère domestique ruminant, généralement porteur de cornes sur le front, appartenant à l'espèce Bos taurus de la famille des bovidés. C'est la...) folle" chez l'animal) sont caractérisées par l'accumulation dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et constitue le...) d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général,...) anormale, la protéine prion scrapie (PrPSc), qui est toxique pour les neurones.

Dans ce travail, les chercheurs révèlent que l'infection par les prions de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...) ou de neurones murins en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :) induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer...) une forte production d'une autre catégorie de peptides neurotoxiques, les peptides Aß caractéristiques de la maladie d'Alzheimer, selon un mécanisme qui dépend de la suractivation de la kinase PDK1. PDK1 suractivée provoque l'internalisation d'une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les...) protectrice, l'α-sécrétase TACE (ADAM17), qui ne peut plus cliver la protéine précurseur des peptides amyloïdes APP, favorisant alors la production des peptides Aß par les ß et γ-sécrétases.

Même si l'infection à prions mène systématiquement à une surproduction des peptides Aß par les neurones, leur dépôt dans le cerveau des souris n'est toutefois pas induit par la seule présence de PrPSc. Les chercheurs ont mis en évidence la présence de trimères de peptides Aß dans le liquide (La phase liquide est un état de la matière. Sous cette forme, la matière est facilement déformable mais difficilement compressible.) céphalo-rachidien des souris infectées par les prions. Ces trimères d'Aß, co-transmis avec la PrPSc, catalysent la formation de plaques amyloïdes Aß à l'origine d'une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance...) mixte PrPSc/Ab qui accélère la neurodégénérescence. L'inhibition de PDK1 permet de réduire la charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un...) en protéines amyloïdes neurotoxiques, la PrPSc et les peptides Aß, et par conséquent les dépôts d'Aß dans le cerveau des souris infectées.

Les plaques Aß sont bien évidemment rares dans les maladies à prions. Il a été récemment reconnu que les plaques Aß trouvées dans le cerveau de patients ayant contracté une maladie de Creutzfeldt-Jakob suite à des injections d'hormone de croissance (L'hormone de croissance, somatropine ou somatotropine, est une hormone polypeptidique secrétée par la partie antérieure de l'hypophyse, qui...) contaminée par les prions étaient liées à la présence de peptides Aß dans ces lots d'hormone (Une hormone est un messager chimique véhiculé par le système circulatoire qui agit à distance de son site de production par fixation sur des récepteurs spécifiques.). Il est important de noter que la seule injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) des trimères d'Aß dans le cerveau des souris n'induit pas la formation de ces plaques amyloïdes. L'augmentation de production des peptides Aß induite par la PrPSc et la présence des trimères d'Aß doivent en fait converger pour la formation des plaques Aß.

Ces travaux dépassent vraisemblablement le cadre des seules maladies à prions et trouvent écho pour la maladie d'Alzheimer. Les mécanismes à l'origine des plaques Aß dans la maladie d'Alzheimer sont encore très peu élucidés. S'il s'avère que les trimères d'Aß sont aussi impliqués, ils pourraient alors constituer des biomarqueurs prédictifs de la formation des plaques amyloïdes et être un indicateur du degré (Le mot degré a plusieurs significations, il est notamment employé dans les domaines suivants :) de sévérité de la maladie d'Alzheimer.


Figure:
Les prions et les trimères d'Aβ concourent à la formation de plaques amyloïdes Aβ dans le cerveau de souris. Bien que l'infection des souris par les prions pathogènes (PrPSc) soit associée à une surproduction de peptides Aβ en conséquence d'une suractivation de la kinase PDK1, la seule présence de PrPSc ne peut induire le dépôt d'Aβ dans le cerveau. Ce sont des trimères d'Aβ co-transmis avec la PrPSc qui provoquent le dépôt des peptides Aβ produits par l'infection à prion. Il se crée alors une pathologie mixte associée au co-dépôt de PrPSc et d'Aβ qui réduit la survie des souris infectées par les prions. A noter que la seule injection de ces trimères d'Aβ n'induit aucun dépôt amyloïde. L'inhibition de PDK1 enraye le processus neurodégénératif en limitant la réplication des prions et la production d'Aβ et en s'opposant à la formation des plaques Aβ.
© Mathéa Pietri & Benoit Schneider.


Pour en savoir plus:
Production of seedable Amyloid-β peptides in model of prion diseases upon PrPSc-induced PDK1 overactivation.
Ezpeleta J, Baudouin V, Arellano-Anaya ZE, Boudet-Devaud F, Pietri M, Baudry A, Haeberlé AM, Bailly Y, Kellermann O, Launay JM, Schneider B.
Nat Commun. 2019 Aug 1;10(1):3442. doi: 10.1038/s41467-019-11333-3
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