Ein Forschungsteam hat die Resistenzmutationen des Pilzes Candida albicans, der die häufigste Ursache für Pilzinfektionen ist, für sechs in der Klinik häufig verwendete Medikamente aus der Klasse der Azole identifiziert.
Candida albicans. Färbung: Gram. Mikroskopiertechnik: Phasenkontrast negativ. Vergrößerung: 2400-fach (für eine Bildbreite von 26 cm ~ A4-Format).
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In der in der Zeitschrift Nature Microbiology veröffentlichten Studie hat das Team die Mutationen und ihre Resistenz gegen verschiedene Azole in einem Katalog zusammengefasst. Dieser soll Klinikpersonal bei der Auswahl der Behandlung unterstützen.
Camille Bédard, Doktorandin an der Fakultät für Naturwissenschaften und Ingenieurwesen und Erstautorin der Studie, betont die Notwendigkeit, schnell ein geeignetes Antimykotikum zu finden, ohne auf Trial-and-Error-Verfahren zurückgreifen zu müssen.
„Die Sterblichkeitsrate bei immungeschwächten Personen mit dem Erreger C. albicans kann bis zu 70 % betragen. Wenn Ärzte wissen, mit welcher Mutation sie es zu tun haben, können sie im Katalog nachschlagen, um die geeignete Behandlung auf Grundlage der angegebenen Resistenz zu bestimmen“, erklärt Camille Bédard, die unter der Leitung von Professor Christian Landry arbeitet.
Besorgniserregende Kreuzresistenz
Bei 88 % der Resistenzmutationen ist der Schutz gegen mehrere Azol-Medikamente gleichzeitig wirksam. Da die getesteten Azole alle denselben Wirkmechanismus haben, hatte das Team erwartet, diese Kreuzresistenz zu beobachten, jedoch nicht in solchem Ausmaß. „Die Azole wirken, indem sie sich an ein Schlüsselprotein für das Wachstum des Erregers binden und dessen Wachstum hemmen.
Bei einer Resistenzmutation kann sich das Medikament nicht mehr an das Protein binden und verliert seine Wirksamkeit“, erklärt die Doktorandin. Da die Moleküle der Azole jedoch geringfügig unterschiedlich sind, hatte sie nicht erwartet, dass der Schutz so vielseitig ist.
Das Problem der Kreuzresistenz gegenüber Azolen beunruhigt Camille Bédard, da diese Gruppe von Antimykotika auch in der Landwirtschaft eingesetzt wird. „Einige in der Umwelt vorkommende Krankheitserreger können beim Menschen auftreten. Ein Beispiel dafür ist Aspergillus fumigatus, ein Bodenpilz, dessen Sporen eingeatmet werden können. Bei immungeschwächten Menschen kann dies zu Infektionen führen.
Wenn der Erreger zuvor mit einem landwirtschaftlichen Azol in Kontakt gekommen ist, könnte er eine Resistenz entwickelt haben, die ihn auch gegen medizinische Azole schützt“, warnt die Nachwuchswissenschaftlerin, die eine Vanier-Stipendiatin 2024 ist.
In einem kommenden Artikel möchte sie den Grad der Kreuzresistenz zwischen landwirtschaftlichen und medizinischen Azolen bei A. fumigatus und anderen Pilzen desselben Typs untersuchen.
Ein umfassender Katalog
Anstatt Mutationen auszuwählen, die von besonderem Interesse erscheinen, untersucht das Forschungsteam alle möglichen Mutationen, was die Vorhersagefähigkeit des Katalogs erhöht. „Wir sind in der Lage, Mutationen zu generieren und zu untersuchen, die in der Natur noch nicht beobachtet wurden und in Zukunft entstehen könnten. So wird eine Mutation, selbst wenn sie zum ersten Mal in der Klinik auftritt, im Katalog zu finden sein, und der Arzt kann feststellen, ob eine Resistenz vorliegt oder nicht“, betont Camille Bédard.
Um die 4000 potenziellen Mutationen zu untersuchen, verwenden die Forscher ein Modellhefeorganismus, die Bäckereihefe. Diese wird genetisch so verändert, dass sie dasselbe Protein produziert wie der Erreger C. albicans, das durch das Azol-Medikament angegriffen wird. Anschließend testen sie die Resistenz, indem sie alle „Mutanten“ jedem Antimykotikum aussetzen. Diejenigen, die überleben, werden als resistent eingestuft.
Das Team will nun herausfinden, ob die für C. albicans identifizierten Resistenzmutationen auch für andere pathogene Pilze gelten. „Könnten wir den Katalog für andere Pilze verwenden, oder wäre für jeden Erreger ein eigener Katalog erforderlich?“ fragt sich Camille Bédard.
Die Studie wurde in der Zeitschrift Nature Microbiology veröffentlicht. Weitere Autoren der Universität Laval sind Isabelle Gagnon-Arsenault, Jonathan Boisvert, Samuel Plante, Alexandre K. Dubé, Alicia Pageau, Anna Fijarczyk und Christian R. Landry. Die Forscher Jehoshua Sharma, Laetitia Maroc, Rebecca S. Shapiro von der Universität Guelph haben ebenfalls mitgewirkt.