Das zeigt eine Studie, die im Journal for Immunotherapy of cancer veröffentlicht wurde und von Chemikern des CNRS in Zusammenarbeit mit einem Team des Instituts Gustave Roussy durchgeführt wurde.
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Mit fast 2 Millionen Todesfällen pro Jahr steht Lungenkrebs weltweit an zweiter Stelle der häufigsten Krebsarten. Auch heute noch liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate der häufigsten Form unter 18 %, trotz der verfügbaren therapeutischen Behandlungen.
Die Bekämpfung dieser Tumore bleibt schwierig, vor allem weil Krebszellen eine Medikamentenresistenz entwickeln. Die durch eine hochdosierte Chemotherapie induzierte Zytotoxizität kann tatsächlich epigenetische Veränderungen in den Krebszellen auslösen. Insbesondere bestimmte chemische Veränderungen der Histone* gehören zu den epigenetischen Faktoren, die die Genexpression kontrollieren und es den Krebszellen ermöglichen, die chemotherapeutischen Effekte zu umgehen.
Zwei Enzyme, die Histon-Acetylase (HAC) und die Histon-Deacetylase (HDAC), kontrollieren diese chemischen Modifikationen (Hinzufügen oder Entfernen einer Acetylgruppe zu den Histonen). Bei Lungenkrebs ist die Überexpression der Enzyme HDAC in der Regel mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Behandlung mit HDAC-Inhibitoren könnte diese Prognose verbessern, indem sie die Medikamentenresistenz unterdrückt. Aber bisher wurden nur vier HDAC-Enzym-Inhibitoren von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten zugelassen, die hauptsächlich bei Blutkrebs wirken und wenig auf solide Tumore.
Kürzlich haben Wissenschaftler des Labors Biomoleküle: Konstruktion, Isolierung, Synthese (BioCIS, CNRS/Université Paris-Saclay) ein kleines Molekül namens QAPHA** identifiziert, das das Enzym HDAC6 wirksam hemmt. In Zusammenarbeit mit einem Team des Instituts Gustave Roussy haben sie seinen Wirkmechanismus in einem Mausmodell für Lungenkrebs untersucht.
Sie konnten zeigen, dass die Hemmung von HDAC6 durch QAPHA zum immunogenen Zelltod (Immune Cell Death) führt, indem bestimmte Proteine, die mit dem Zelltod assoziiert sind, erhöht werden. So induziert QAPHA schon bei sehr niedrigen Konzentrationen eine vollständige Tumorregression bei etwa 50 % bis 70 % der mit intratumoraler Injektion behandelten Mäuse.
Aber das ist noch nicht alles! Die Behandlung mit QAPHA löst auch eine dauerhafte antikrebsartige Immunantwort gegen Lungenkrebs bei Mäusen aus. Durch eine chemische Proteomik-Studie (globale Analyse der Proteine) des Tumorraums konnten sie zeigen, dass die Behandlung mit QAPHA eine Infiltration der Tumore durch bestimmte Makrophagen und zytotoxische T-Lymphozyten verursacht. Und tatsächlich geht dies mit einer Überexpression eines vom Immunsystem erkannten Rezeptors auf der Oberfläche der Krebszellen einher, die nicht mehr unentdeckt bleiben können.
Diese ermutigenden Ergebnisse machen QAPHA zu einem vielversprechenden neuen Multi-Target-Inhibitor, der sowohl den Zelltod induzieren als auch die spezifische antitumorale Antwort der zytotoxischen T-Lymphozyten stärken kann. Die im Journal for Immunotherapy of cancer veröffentlichte Studie eröffnet neue therapeutische Perspektiven bei der Behandlung von Lungenkrebs.
Referenz:
Dual molecule targeting HDAC6 leads to intratumoral CD4+ cytotoxic lymphocytes recruitment through MHC-II upregulation on lung cancer cells
Sarah Ducellier, Mélanie Demeules, Boris Letribot, Massimiliano Gaetani, Chloé Michaudel, Harry Sokol, Abdallah Hamze, Mouad Alami, Mégane Nascimento & Sébastien Apcher.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024
https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007588