É o que mostra um estudo publicado no Journal for Immunotherapy of cancer, conduzido por químicos do CNRS em colaboração com uma equipe do instituto Gustave Roussy.
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Com cerca de 2 milhões de mortes a cada ano, o câncer de pulmão ocupa o segundo lugar entre os cânceres mais comuns no mundo. Até hoje, sua forma mais comum apresenta uma taxa de sobrevivência de cinco anos inferior a 18%, apesar dos diversos tratamentos terapêuticos disponíveis.
Vencer esses tumores ainda é difícil, em grande parte porque as células cancerígenas desenvolvem resistência aos medicamentos. A citotoxicidade induzida por uma quimioterapia em alta dose pode desencadear modificações epigenéticas nas células cancerígenas. Em particular, algumas modificações químicas das histonas* fazem parte dos fatores epigenéticos que controlam a expressão dos genes e permitem que as células cancerígenas contornem os efeitos quimioterapêuticos.
Duas enzimas, a histona acetilase (HAC) e a histona desacetilase (HDAC), controlam essas modificações químicas (adição ou remoção de um grupo acetil nas histonas). No câncer de pulmão, a superexpressão das enzimas HDAC está geralmente associada a um prognóstico desfavorável. O tratamento com inibidores de HDAC poderia melhorar esse prognóstico ao suprimir a resistência aos medicamentos. Mas até hoje, apenas quatro inibidores da enzima HDAC foram aprovados pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos, funcionando principalmente em cânceres do sangue e muito pouco em tumores sólidos.
Recentemente, cientistas do laboratório Biomoléculas: concepção, isolamento, síntese (BioCIS, CNRS/Université Paris-Saclay) identificaram uma pequena molécula, chamada QAPHA,** que inibe eficazmente a enzima HDAC6. Em colaboração com uma equipe do Instituto Gustave Roussy, eles estudaram seu mecanismo de ação em um modelo murino de câncer de pulmão.
Eles puderam mostrar que a inibição do HDAC6 pelo QAPHA provoca a morte celular imunogênica (Immune Cell Death) ao aumentar certas proteínas associadas à morte celular. Assim, mesmo a concentrações muito baixas, o QAPHA induz uma regressão tumoral completa em cerca de 50% a 70% dos camundongos tratados com injeção intratumoral.
Mas não é só isso! O tratamento com QAPHA desencadeia também uma resposta imunológica anticancerígena duradoura contra o câncer de pulmão nos camundongos. Graças a um estudo de proteômica química (análise global das proteínas) do espaço tumoral, eles puderam mostrar que o tratamento com QAPHA gera uma infiltração dos tumores por certos macrófagos e linfócitos T citotóxicos. E por quê? O tratamento é acompanhado por uma superexpressão de um receptor reconhecido pelo sistema imunológico na superfície das células cancerígenas, que não podem mais passar despercebidas.
Esses resultados encorajadores fazem do QAPHA um novo inibidor multi-alvo muito promissor, capaz tanto de induzir a morte celular quanto de fortalecer a resposta antitumoral específica dos linfócitos T citotóxicos. O estudo, publicado no Journal for Immunotherapy of cancer, abre novas perspectivas terapêuticas no tratamento do câncer de pulmão.
Referência:
Dual molecule targeting HDAC6 leads to intratumoral CD4+ cytotoxic lymphocytes recruitment through MHC-II upregulation on lung cancer cells
Sarah Ducellier, Mélanie Demeules, Boris Letribot, Massimiliano Gaetani, Chloé Michaudel, Harry Sokol, Abdallah Hamze, Mouad Alami, Mégane Nascimento & Sébastien Apcher.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024
https://doi.org/10.1136/jitc-2023-007588