Ein Team von Forscherinnen und Forschern des Inserm, der Universität Bordeaux und von LVMH Recherche hat untersucht, wie Hyperglykämie die menschliche Dermis und insbesondere die an der Wundheilung beteiligten Zellen, die Fibroblasten, beeinträchtigt. Ihre in Redox Biology veröffentlichten Arbeiten zeigen, dass eine zu hohe Glukosekonzentration in der Dermis einen komplexen und fein regulierten Mechanismus der Energieproduktion durch die Fibroblasten stört, was sich auf ihre Fähigkeit auswirkt, die Hautintegrität aufrechtzuerhalten.
Menschliche Fibroblasten unter Fluoreszenzmikroskopie. Die Mitochondrien sind rot markiert, die DNA der Fibroblastenkerne ist blau markiert.
© Nivea Dias Amoedo/Inserm
Glukose ist ein für die Zellen von Säugetieren lebenswichtiger Zucker: Sie ermöglicht unter anderem die Synthese vieler für den Organismus essenzieller Moleküle wie DNA sowie die Energieumwandlung durch die Mitochondrien, die "Kraftwerke" des menschlichen Körpers, über den sogenannten "mitochondrialen Atmungsmechanismus". Obwohl die Glukosekonzentrationen in der Dermis (einer der drei Hautschichten, die zwischen der Epidermis - der äußeren Schicht - und der Hypodermis liegt) denen im Blut entsprechen, ist der Glukosestoffwechsel in der Haut wenig erforscht und wenig bekannt.
In der Dermis befinden sich die Fibroblasten, Zellen, die unter anderem an der Regeneration der Epidermis und der Wundheilung beteiligt sind, dank ihrer Fähigkeit, Kollagen zu produzieren und sich zur Verletzungsstelle zu bewegen. Diese Hautfibroblasten sind direkt dem metabolischen Stress ausgesetzt, der durch Hyperglykämie [1] verursacht wird, eine Folge von zuckerreichen Ernährungsweisen.
Hyperglykämie und die damit verbundenen Stoffwechselerkrankungen (wie z.B. Diabetes) sind häufig mit einer Verschlechterung der Qualität und Integrität der Haut verbunden, insbesondere mit einer schlechteren Wundheilung und vorzeitiger Hautalterung. Ein Schlüssel zur Begrenzung dieser Veränderungen könnte daher darin bestehen, besser zu verstehen, wie Hyperglykämie den Stoffwechsel und die Struktur der Haut beeinflusst.
Ein Projektteam unter der gemeinsamen Leitung von Rodrigue Rossignol, Forschungsdirektor des Inserm und Co-Direktor des Labors für seltene Krankheiten: Genetik und Stoffwechsel (Inserm/Universität Bordeaux), und Anne-Laure Bulteau von LVMH Recherche hat untersucht, wie sich die Fibroblasten der menschlichen Dermis und die darin enthaltenen Mitochondrien verhalten, wenn sie verschiedenen Graden von Hyperglykämie ausgesetzt sind: normal, moderat, hoch und extrem [2].
Diese Studien wurden in 4 komplementären Modellen durchgeführt: an in vitro kultivierten Fibroblasten, in einer rekonstruierten Dermis (ein in vitro-Modell, das die dreidimensionale Struktur der Dermis nachbildet), in einer rekonstruierten menschlichen Haut (ähnlich der rekonstruierten Dermis, aber mit kombinierter Dermis und Epidermis) und schließlich in einer Hautbiopsie eines diabetischen Patienten.
Die Ergebnisse zeigen ein sehr empfindliches und komplexes System der Regulation des Energiestoffwechsels und der Mitochondrienaktivität in menschlichen Fibroblasten als Reaktion auf die Variation des Glukosespiegels in der Dermis.
Die Wissenschaftler beobachteten insbesondere, dass eine zunehmende Hyperglykämie die von den Mitochondrien durchgeführte Hautatmung hemmt. Sie identifizierten bisher unbekannte molekulare Mechanismen, die mit der Unterdrückung der Mitochondrienaktivität beginnen, zu deren Fragmentierung führen und schließlich deren Abbau aktivieren.
"Die Blockade der Atmungskette der Mitochondrien produziert Moleküle, die für die Haut toxisch sind und an ihrer Alterung beteiligt sind, erklärt Rodrigue Rossignol, man spricht dann von oxidativem Stress."
Unter den Akteuren der Regulation der mitochondrialen Aktivität identifizierten die Wissenschaftler einen Wachstumsfaktor namens GDF15, dessen Aktivität bereits bei Auftreten einer moderaten Hyperglykämie stark gehemmt war und mit steigendem Glukosespiegel weiter abnahm. Diese Hemmung führte dann zu einer verringerten Produktion neuer Mitochondrien in den Fibroblasten. Eine Supplementierung der Hautmodelle mit GDF15 konnte jedoch die beobachteten Störungen des Energiestoffwechsels umkehren, selbst wenn die Hyperglykämie bestehen blieb.
"Unsere Ergebnisse legen nahe, dass GDF15 im Zentrum einer potenziellen pharmakologischen oder dermatologischen Strategie stehen könnte, um Hautschäden durch metabolischen Stress bei hyperglykämischen Personen zu begrenzen, sagt Rodrigue Rossignol. Der Forscher relativiert jedoch: unter realen Bedingungen beinhaltet chronische Hyperglykämie entzündliche Phänomene. Diese, die in unseren Modellen nicht reproduziert wurden, könnten die schützende Wirkung einer GDF15-Supplementierung beeinträchtigen."
Schließlich konnte das Team beobachten, dass die Beeinträchtigung der mitochondrialen Aktivität der Fibroblasten deren Fähigkeit zur Bildung eines qualitativ hochwertigen kutanen Kollagennetzwerks verschlechterte.
"Bei Hautverletzungen dient das Kollagennetzwerk unter anderem den Fibroblasten dazu, sich in der Dermis zu bewegen, um die geschädigten Bereiche zu reparieren, erläutert Rodrigue Rossignol, unsere Ergebnisse zeigen, dass unter dem Einfluss von Hyperglykämie das Netzwerk defekt war, die Fibroblasten sich darin schwerer bewegten und die Hautrekonstruktion daher weniger effektiv war."
Diese Daten liefern neue grundlegende Erkenntnisse darüber, wie Hyperglykämie die Physiologie der Haut und der Mitochondrien beeinträchtigt. Sie bieten neue Perspektiven hinsichtlich der Ursachen für die Verschlechterung der Hautqualität bei Menschen mit Hyperglykämie und eröffnen Wege zu potenziell innovativen Strategien, die speziell auf Mitochondrien abzielen.
Anmerkungen:
[1] Laut WHO liegt ein normaler Blutzuckerspiegel bei 700 bis 1000 mg Glukose pro Liter Blut (3,9 bis 5,6 mmol/L). Zwischen 1200 und 2162 mg/L (6,9 bis 12 mmol/L) gilt eine Person als hyperglykämisch; 1200 mg/L wird als moderate Hyperglykämie und 2162 mg/L als starke Hyperglykämie angesehen.
[2] 25 mmol/L, etwa das Doppelte des Wertes einer starken Hyperglykämie.