Las vacunas contra la COVID-19 han convertido al ARN mensajero (ARNm) en una estrella de las biotecnologías. Estas biomoléculas portan las instrucciones que permiten a las células producir la artillería de proteínas que necesitan. Se dice que "codifican" para una proteína determinada.
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Más allá de los ARNm presentes naturalmente en la célula, las biotecnologías han desarrollado en los últimos años ARNm artificiales, que fuerzan la maquinaria celular a producir otras proteínas, terapéuticas por ejemplo. Así es como la vacuna contra la covid-19 codifica para la proteína spike que permite a la célula defenderse contra la invasión de este virus.
Pero fabricar un ARNm terapéutico eficaz no es tan simple. Primero hay que encontrar un estratagema para administrar esta molécula muy frágil en las células sin que sea degradada instantáneamente en el organismo. Científicos del CNRS han demostrado recientemente que los liposomas, pequeñas cápsulas huecas hechas de lípidos, son una solución muy versátil para lograrlo. Luego, una vez integrado en la célula, es necesario que el ARNm sea correcta y eficazmente "traducido" a la proteína deseada.
Más allá de la secuencia de la molécula que porta la información esencial para producir esta proteína, también hay que optimizar las regiones llamadas "no traducidas" y la "cola poli(A)" del ARNm, la secuencia terminal de nucleótidos que asegura la estabilidad y la legibilidad del ARNm en nuestras células. Estos elementos invisibles juegan un papel clave que es difícil de controlar y evaluar.
En este contexto, el equipo del Centro de biofísica molecular de Orleans (CNRS) ha emprendido un nuevo estudio para probar diferentes combinaciones de secuencias no traducidas e introdujo una innovación: una cola híbrida compuesta de dos nucleótidos, de adenosina y de guanosina (cola A/G). Esta versión resulta más estable durante las etapas de fabricación del ARNm que las colas clásicas compuestas exclusivamente de adenosina, sin alterar la producción última de proteínas, ya sea en células en cultivo o en ratones. En otras palabras, representa una alternativa robusta a las colas utilizadas en las vacunas actuales.
Los científicos también han examinado minuciosamente varias secuencias no traducidas, estas regiones situadas antes y después de la parte codificante. Resultado: dos nuevas asociaciones resultan particularmente eficaces. Estos ajustes mejoran la cantidad de proteínas producidas sin modificar la estabilidad global del ARNm.
Para validar estos descubrimientos, el equipo formuló ARNm que codifican la proteína Spike del SARS-CoV-2 en nanopartículas lipídicas, como en las vacunas. Inyectados a ratones, estos ARNm optimizados desencadenan una respuesta inmunitaria comparable a la obtenida con las secuencias utilizadas en la vacuna Pfizer-BioNTech.
Estos resultados, patentados y publicados en la revista Molecular Therapy Nucleic Acids, abren perspectivas más allá de las vacunas: también podrían acelerar el desarrollo de ARNm terapéuticos contra el cáncer, las enfermedades raras o incluso para la medicina regenerativa. Un paso más hacia una "caja de herramientas" de ARN mensajero más estable y más flexible para enfrentar los desafíos médicos del mañana.