As vacinas contra a COVID-19 tornaram o ARN mensageiro (ARNm) uma estrela das biotecnologias. Estas biomoléculas transportam as instruções que permitem às células produzir a artilharia de proteínas de que necessitam. Diz-se que "codificam" uma determinada proteína.
Imagem de ilustração Pixabay
Para além dos ARNm naturalmente presentes na célula, as biotecnologias desenvolveram nos últimos anos ARNm artificiais, que forçam a maquinaria celular a produzir outras proteínas, terapêuticas por exemplo. É assim que a vacina contra a covid-19 codifica a proteína spike que permite à célula defender-se contra a invasão deste vírus.
Mas fabricar um ARNm terapêutico eficaz não é assim tão simples. É necessário primeiro encontrar um estratagema para administrar esta molécula muito frágil nas células sem que seja instantaneamente degradada no organismo. Cientistas do CNRS mostraram recentemente que os lipossomas, pequenas cápsulas ocas feitas de lípidos, são uma solução muito versátil para o conseguir. Em seguida, uma vez integrado na célula, é necessário que o ARNm seja correta e eficazmente "traduzido" na proteína desejada.
Para além da sequência da molécula que transporta a informação essencial para produzir esta proteína, é também necessário otimizar as regiões denominadas "não traduzidas" e a "cauda poli(A)" do ARNm, a sequência terminal de nucleótidos que garante a estabilidade e a legibilidade do ARNm nas nossas células. Estes elementos invisíveis desempenham um papel fundamental que é difícil de controlar e avaliar.
Neste contexto, a equipa do Centro de Biofísica Molecular de Orleães (CNRS) iniciou um novo estudo para testar diferentes combinações de sequências não traduzidas e introduziu uma inovação: uma cauda híbrida composta por dois nucleótidos, de adenosina e de guanosina (cauda A/G). Esta versão revela-se mais estável durante as etapas de fabrico do ARNm do que as caudas clássicas compostas exclusivamente por adenosina, sem alterar a produção final de proteínas, seja em células em cultura ou no rato. Por outras palavras, representa uma alternativa robusta às caudas utilizadas nas vacinas atuais.
Os cientistas também analisaram minuciosamente várias sequências não traduzidas, estas regiões situadas antes e depois da parte codificante. Resultado: duas novas associações revelam-se particularmente eficazes. Estes ajustes melhoram a quantidade de proteínas produzidas sem modificar a estabilidade global do ARNm.
Para validar estas descobertas, a equipa formulou ARNm codificando a proteína Spike do SARS-CoV-2 em nanopartículas lipídicas, como nas vacinas. Injectados em ratos, estes ARNm optimizados desencadeiam uma resposta imunitária comparável à obtida com as sequências utilizadas na vacina Pfizer-BioNTech.
Estes resultados, patenteados e publicados na revista Molecular Therapy Nucleic Acids, abrem perspetivas para além das vacinas: poderiam também acelerar o desenvolvimento de ARNm terapêuticos contra o cancro, doenças raras ou ainda para a medicina regenerativa. Mais uma etapa em direção a uma "caixa de ferramentas" de ARN mensageiro mais estável e mais flexível para enfrentar os desafios médicos de amanhã.