Con el envejecimiento, numerosos cambios epigenéticos desencadenan un declive funcional y fisiológico progresivo e irreversible. Entre estos cambios, el acortamiento de los telómeros es notable. Estos pueden tener hasta 15,000 pares de bases, pero pierden entre 25 y 200 en cada división celular.
Su acortamiento o alteración excesiva desencadena una respuesta continua al daño del ADN, lo que puede llevar a la senescencia celular, donde las células liberan factores inflamatorios que dañan los tejidos, acelerando así el envejecimiento y el cáncer. La telomerasa (una enzima que alarga los telómeros) disminuye con la edad y se correlaciona con enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el Alzheimer.
Los investigadores identificaron que la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) juega un papel clave no solo en el alargamiento de los telómeros, sino también en la regulación de numerosos genes involucrados en la neurogénesis, el aprendizaje y la memoria, la senescencia celular y la inflamación. Este estudio, cuyo primer autor es Hong Seok Shim, se publicó recientemente en Cell.
La telomerasa es un complejo proteico que alarga los telómeros, pero su actividad disminuye con el tiempo debido a la represión epigenética de TERT, especialmente durante el envejecimiento natural o las enfermedades relacionadas con la edad. Los investigadores utilizaron un compuesto que restaura los niveles fisiológicos de TERT, lo que redujo la senescencia celular y la inflamación de los tejidos, estimuló la formación de nuevas neuronas, mejoró la memoria y las funciones neuromusculares en modelos de ratones de laboratorio envejecidos.
El laboratorio de Ronald A. DePinho había mostrado previamente que la desactivación del gen TERT in vivo provocaba un envejecimiento prematuro, reversible mediante la reactivación de TERT. Los investigadores también observaron que algunas células, como las neuronas y las células cardíacas, rejuvenecían sin necesidad de división celular para la síntesis de los telómeros. Estas observaciones les llevaron a suponer que TERT tenía funciones más allá de la síntesis de telómeros y que los niveles globales de telomerasa eran importantes en el proceso de envejecimiento.
El equipo, dirigido por Ronald A. DePinho y Hong Seok Shim, se dispuso entonces a desarrollar un medicamento para restaurar los niveles de TERT. Utilizando un cribado de alto rendimiento de más de 650,000 compuestos, identificaron un compuesto activador de TERT (TAC - TERT Activate Compound) capaz de desreprimir epigenéticamente el gen TERT y restaurar su expresión fisiológica observada en las células jóvenes.
En modelos preclínicos equivalentes a adultos de más de 75 años, un tratamiento de seis meses con TAC llevó a la formación de nuevas neuronas en el hipocampo y mejoró las funciones cognitivas. Hubo un aumento de los genes involucrados en el aprendizaje, la memoria y la biología sináptica, coherente con la capacidad de TERT para interactuar con complejos de factores de transcripción que regulan diversos genes.
El tratamiento con TAC también redujo significativamente la inflamación en muestras de sangre y tejido, y eliminó las células senescentes reprimiendo el gen p16, un factor clave de senescencia. TAC mejoró las funciones neuromusculares, la coordinación, la fuerza de agarre y la velocidad, revirtiendo la sarcopenia, una condición donde la masa, la fuerza y las funciones musculares se deterioran con la edad.
Además, el tratamiento con TAC en líneas celulares humanas aumentó la síntesis de telómeros, redujo las señales de daño al ADN y extendió el potencial proliferativo de estas células, demostrando la eficacia de TAC en modelos humanos ex vivo.
"Estos resultados preclínicos son alentadores, ya que TAC es fácilmente absorbido por todos los tejidos, incluido el sistema nervioso central. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar adecuadamente su seguridad y actividad en estrategias de tratamiento a largo plazo", declaró Ronald DePinho. "Nuestra profunda comprensión de los mecanismos moleculares del envejecimiento ha revelado objetivos terapéuticos viables, permitiéndonos explorar oportunidades para interceptar las causas de muchas enfermedades crónicas relacionadas con la edad."