Com o envelhecimento, muitas mudanças epigenéticas levam a um declínio funcional e fisiológico progressivo e irreversível. Entre essas mudanças, o encurtamento dos telômeros é notável. Estes possuem até 15.000 pares de bases, mas perdem entre 25 e 200 a cada divisão celular.
Seu encurtamento ou alteração excessiva desencadeia uma resposta contínua aos danos do ADN, podendo levar à senescência celular, onde as células liberam fatores inflamatórios que danificam os tecidos, acelerando assim o envelhecimento e o câncer. A telomerase (uma enzima que alonga os telômeros) diminui com a idade, correlacionando-se com doenças relacionadas ao envelhecimento, como Alzheimer.
Os pesquisadores identificaram que a telomerase transcriptase reversa (TERT) desempenha um papel chave não apenas no alongamento dos telômeros, mas também na regulação de muitos genes envolvidos na neurogênese, aprendizado e memória, senescência celular e inflamação. Este estudo, cujo primeiro autor é Hong Seok Shim, foi recentemente publicado na revista Cell.
A telomerase é um complexo proteico que alonga os telômeros, mas sua atividade diminui com o tempo devido à repressão epigenética de TERT, especialmente durante o envelhecimento natural ou doenças relacionadas à idade. Os pesquisadores utilizaram um composto que restaura os níveis fisiológicos de TERT, o que reduziu a senescência celular e a inflamação dos tecidos, estimulou a formação de novos neurônios e melhorou a memória e as funções neuromusculares em modelos de camundongos de laboratório idosos.
O laboratório de Ronald A. DePinho já havia mostrado que a desativação do gene TERT in vivo levava a um envelhecimento precoce, reversível pela reativação de TERT. Os pesquisadores também observaram que certas células, como neurônios e células cardíacas, rejuvenescem sem a divisão celular necessária para a síntese dos telômeros. Essas observações os levaram a supor que TERT possuía funções além da síntese dos telômeros e que os níveis globais de telomerase eram importantes no processo de envelhecimento.
A equipe, liderada por Ronald A. DePinho e Hong Seok Shim, então buscou desenvolver um medicamento para restaurar os níveis de TERT. Utilizando uma triagem de alta capacidade com mais de 650.000 compostos, identificaram um composto ativador de TERT (TAC - TERT Activate Compound) capaz de desreprimir epigeneticamente o gene TERT e restaurar sua expressão fisiológica observada em células jovens.
Em modelos pré-clínicos equivalentes a adultos com mais de 75 anos, um tratamento de seis meses com TAC levou à formação de novos neurônios no hipocampo e melhorou o desempenho cognitivo. Houve um aumento de genes envolvidos no aprendizado, memória e biologia sináptica, consistente com a capacidade de TERT para interagir com complexos de fatores de transcrição que regulam vários genes.
O tratamento com TAC também reduziu significativamente a inflamação em amostras de sangue e tecido, e eliminou células senescentes ao reprimir o gene p16, um fator chave da senescência. TAC melhorou as funções neuromusculares, a coordenação, a força de preensão e a velocidade, revertendo a sarcopenia, uma condição onde a massa, força e desempenho muscular se deterioram com a idade.
Além disso, o tratamento com TAC em linhagens de células humanas aumentou a síntese dos telômeros, reduziu os sinais de danos ao ADN e estendeu o potencial proliferativo dessas células, demonstrando a eficácia de TAC em modelos humanos ex vivo.
“Esses resultados pré-clínicos são encorajadores, pois o TAC é facilmente absorvido por todos os tecidos, incluindo o sistema nervoso central. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar adequadamente sua segurança e atividade em estratégias de tratamento a longo prazo”, declarou Ronald DePinho. “Nosso entendimento profundo dos mecanismos moleculares do envelhecimento revelou alvos de medicamentos viáveis, permitindo-nos explorar oportunidades para interceptar as causas de muitas doenças crônicas relacionadas à idade.”