Un equipo de investigadoras e investigadores del Inserm, la Universidad de Burdeos y LVMH Recherche ha estudiado cómo la hiperglucemia altera la dermis humana y, en particular, las células involucradas en su cicatrización: los fibroblastos. Sus hallazgos, publicados en Redox Biology, muestran que una concentración excesiva de glucosa en la dermis perturba un mecanismo complejo y finamente regulado de producción de energía por parte de los fibroblastos, afectando su capacidad para mantener la integridad de la piel.
Fibroblastos humanos observados mediante microscopía de fluorescencia. Las mitocondrias se marcan en rojo, el ADN del núcleo de los fibroblastos en azul.
© Nivea Dias Amoedo/Inserm
La glucosa es un azúcar vital para las células de los mamíferos: permite la síntesis de numerosas moléculas esenciales para el organismo, como el ADN, así como la transformación de energía por las mitocondrias, las "centrales energéticas" del cuerpo humano, mediante el mecanismo denominado "respiración mitocondrial". Aunque las concentraciones de glucosa en la dermis (una de las tres capas que componen la piel, situada entre la epidermis -la capa externa- y la hipodermis) reflejan las encontradas en la sangre, el metabolismo de la glucosa en la piel sigue siendo poco estudiado y mal conocido.
En la dermis se encuentran los fibroblastos, células implicadas en la regeneración de la epidermis y en la cicatrización de la piel, gracias a su capacidad para producir colágeno y desplazarse al sitio de una herida. Estos fibroblastos cutáneos sufren directamente el estrés metabólico causado por la hiperglucemia [1], consecuencia de dietas ricas en azúcares.
Sin embargo, la hiperglucemia y las enfermedades metabólicas relacionadas (como la diabetes) se asocian frecuentemente con un deterioro de la calidad e integridad de la piel, especialmente con una peor cicatrización y un envejecimiento cutáneo prematuro. Una clave para limitar estas alteraciones podría ser comprender mejor cómo la hiperglucemia afecta el metabolismo y la estructura de la piel.
Un equipo de investigación codirigido por Rodrigue Rossignol, director de investigación del Inserm y codirector del laboratorio Enfermedades raras: genética y metabolismo (Inserm/Universidad de Burdeos), y Anne-Laure Bulteau de LVMH Recherche, ha estudiado cómo se comportan los fibroblastos de la dermis humana y las mitocondrias que contienen cuando se exponen a distintos grados de hiperglucemia: normal, moderada, elevada y extrema [2].
Estos estudios se realizaron en 4 modelos complementarios: fibroblastos cultivados in vitro, una dermis reconstituida (modelo in vitro que reproduce la estructura tridimensional de la dermis), una piel humana reconstituida (similar a la dermis reconstituida pero que combina dermis y epidermis) y, finalmente, una biopsia cutánea de un paciente diabético.
Los resultados revelan un sistema muy sensible y complejo de regulación del metabolismo energético y la actividad mitocondrial en los fibroblastos humanos, en respuesta a variaciones en los niveles de glucosa en la dermis.
Los científicos observaron que una hiperglucemia creciente inhibe la respiración cutánea realizada por las mitocondrias. Identificaron mecanismos moleculares inéditos que comienzan con la represión de la actividad mitocondrial, seguida de su fragmentación, hasta la activación de su degradación.
"El bloqueo de la cadena respiratoria de las mitocondrias produce moléculas tóxicas para la piel, implicadas en su envejecimiento, explica Rodrigue Rossignol, hablamos entonces de estrés oxidativo."
Entre los reguladores de la actividad mitocondrial, los científicos identificaron un factor de crecimiento llamado GDF15, cuya actividad se inhibía fuertemente desde la aparición de hiperglucemia moderada y tendía a disminuir aún más con el aumento de la glucosa circundante. Esta inhibición reducía la producción de nuevas mitocondrias en los fibroblastos. Sin embargo, la suplementación con GDF15 en los modelos de piel revertía las alteraciones observadas en el metabolismo energético, incluso con hiperglucemia persistente.
"Nuestros resultados sugieren que GDF15 podría ser clave en una posible estrategia farmacológica o dermatológica para limitar el daño cutáneo causado por el estrés metabólico en personas con hiperglucemia, señala Rodrigue Rossignol. No obstante, el investigador matiza: en condiciones reales, la hiperglucemia crónica implica fenómenos inflamatorios. Estos, no reproducidos en nuestros modelos, podrían dificultar la acción protectora de una suplementación con GDF15."
Finalmente, el equipo observó que la alteración de la actividad mitocondrial en los fibroblastos deterioraba su capacidad para producir una red de colágeno cutáneo de calidad.
"En caso de lesión cutánea, la red de colágeno permite a los fibroblastos desplazarse por la dermis para reparar las zonas dañadas, detalla Rodrigue Rossignol, nuestros resultados muestran que, bajo el efecto de la hiperglucemia, al ser la red deficiente, los fibroblastos se desplazaban con mayor dificultad y la reconstrucción cutánea era menos eficaz."
Estos datos aportan nuevos conocimientos fundamentales sobre cómo la hiperglucemia altera la fisiología de la piel y las mitocondrias. Ofrecen nuevas perspectivas sobre las causas del deterioro de la calidad de la piel en personas con hiperglucemia y abren el camino a posibles estrategias innovadoras dirigidas específicamente a las mitocondrias.
Notas:
[1] Según la OMS, un nivel normal de concentración sanguínea de glucosa es de 700 a 1000 mg de glucosa por litro de sangre (3,9 a 5,6 mmol/L). Entre 1200 y 2162 mg/L (6,9 a 12 mmol/L), se considera que la persona tiene hiperglucemia; 1200 mg/L se considera hiperglucemia moderada y 2162 mg/L hiperglucemia elevada.
[2] 25 mmol/L, aproximadamente el doble del valor de una hiperglucemia elevada.