Las inmunoterapias tradicionales se centran principalmente en reactivar las células T específicas del tumor, que tienen una eficacia limitada en los cánceres de mama clasificados como tumores inmunes fríos, es decir, tumores que no tienen una infiltración significativa de células T.
El nuevo estudio, publicado en Science Advances, presenta un enfoque alternativo que aprovecha el sistema inmunitario innato educando a los neutrófilos para que adquieran propiedades tumoricidas. Los investigadores descubrieron que la combinación de agonistas sistémicos del receptor tipo Toll (TLR) e inhibidores del complejo I mitocondrial estimula a los neutrófilos para que produzcan especies reactivas de oxígeno (ROS) y gránulos citotóxicos, atacando así directamente las células cancerosas de mama, independientemente de la actividad de las células T citotóxicas.
Según John Heath, ex becario posdoctoral en el ILD y actualmente en el Princess Margaret Cancer Centre en Toronto, y primer autor del estudio, "nuestra investigación ha demostrado que, al aprovechar el poder de la inmunidad innata, podemos desarrollar una nueva clase de terapias que pueden dirigirse y matar eficazmente las células cancerosas de mama, incluso en ausencia de inflamación de los linfocitos T."
"Nuestros resultados demuestran que los neutrófilos pueden ser reprogramados para convertirse en poderosos agentes anticancerígenos en tumores que de otro modo son resistentes a las inmunoterapias actuales", añade Josie Ursini-Siegel, investigadora principal y directora del grupo de oncología molecular del eje de investigación sobre el cáncer en el ILD, y autora principal del estudio.
"Este enfoque podría abrir nuevas vías para el tratamiento de los cánceres de mama agresivos, en particular el cáncer de mama triple negativo, cuyas opciones terapéuticas son actualmente limitadas debido a la capacidad del tumor para evadir el sistema inmunitario. Se trata de un potencial considerable para los pacientes cuyas opciones terapéuticas son limitadas y que tienen una necesidad urgente de nuevas terapias eficaces."
El estudio subraya que los agonistas TLR aumentan la señalización NF-κB en los neutrófilos, lo que incrementa la producción de gránulos secretores y componentes del complejo NADPH oxidasa, necesarios para un estallido respiratorio que provoca respuestas citotóxicas. Paralelamente, los inhibidores del complejo I amplifican este efecto potenciando la capacidad de los neutrófilos para sufrir una explosión respiratoria, lo que provoca daños oxidativos en las células cancerosas de mama.
Es importante señalar que la depleción de neutrófilos en los modelos experimentales abolió los efectos antitumorales, subrayando el papel crítico de estas células inmunitarias en el éxito de la terapia.
Este doble enfoque terapéutico no sólo permite movilizar a los neutrófilos en el microambiente tumoral, sino que también refuerza sus funciones citotóxicas, ofreciendo así una nueva estrategia terapéutica prometedora para los tumores de mama de inmunidad fría que hasta ahora han escapado a los tratamientos eficaces basados en la inmunidad.
La investigación también arroja luz sobre la importancia de comprender las interacciones complejas entre el microambiente tumoral y el sistema inmunitario. Al dirigirse a procesos biológicos clave necesarios para la supervivencia de poblaciones heterogéneas de células cancerosas, los investigadores pueden desarrollar terapias más eficaces que anulen la activación de un microambiente inmunitario protumorigénico y que, en su lugar, involucren nuevos modos de vigilancia inmunitaria del tumor.
"Nuestros resultados tienen implicaciones significativas para el desarrollo de nuevos tratamientos del cáncer de mama, en particular para las pacientes cuyas opciones son limitadas", declara Ursini-Siegel. "Ponen de relieve la necesidad de un enfoque multidimensional del tratamiento del cáncer, que tenga en cuenta las interacciones complejas entre el tumor y el sistema inmunitario."
En conclusión, esta investigación se basa en la comprensión de que los cánceres de mama a menudo escapan a la destrucción inmunitaria mediante mecanismos metabólicos e inflamatorios complejos, y hace hincapié en dirigirse a las células inmunitarias innatas en lugar de confiar únicamente en la inmunidad adaptativa. Aunque se necesitan más investigaciones para dilucidar plenamente los mecanismos por los cuales los inhibidores del complejo I mejoran la función de los neutrófilos, este estudio marca un avance significativo en el campo de la oncología de precisión.