As imunoterapias tradicionais concentram-se principalmente na reativação de células T específicas para o tumor, que têm eficácia limitada em cânceres de mama classificados como tumores imunes frios, ou seja, tumores que não possuem infiltração significativa de células T.
O novo estudo, publicado na Science Advances, apresenta uma abordagem alternativa que aproveita o sistema imunológico inato, educando os neutrófilos para que adquiram propriedades tumoricidas. Os pesquisadores descobriram que a combinação de agonistas sistêmicos do receptor do tipo Toll (TLR) e inibidores do complexo I mitocondrial estimula os neutrófilos a produzirem espécies reativas de oxigênio (ROS) e grânulos citotóxicos, atacando assim diretamente as células cancerígenas da mama, independentemente da atividade de células T citotóxicas.
Segundo John Heath, ex-pós-doutorando no ILD e atualmente no Princess Margaret Cancer Centre em Toronto, e primeiro autor do estudo, "nossa pesquisa mostrou que, ao aproveitar o poder da imunidade inata, podemos desenvolver uma nova classe de terapias que podem direcionar e matar eficazmente as células cancerígenas da mama, mesmo na ausência de inflamação dos linfócitos T."
"Nossos resultados demonstram que os neutrófilos podem ser reprogramados para se tornarem poderosos agentes anticâncer em tumores que são de outra forma resistentes às imunoterapias atuais", acrescenta Josie Ursini-Siegel, pesquisadora principal e diretora do grupo de oncologia molecular do eixo de pesquisa sobre câncer no ILD, e autora sênior do estudo.
"Esta abordagem pode abrir novos caminhos para o tratamento de cânceres de mama agressivos, especialmente o câncer de mama triplo negativo, cujas opções terapêuticas são atualmente limitadas devido à capacidade do tumor de escapar do sistema imunológico. Trata-se de um potencial considerável para pacientes cujas opções terapêuticas são limitadas e que têm uma necessidade urgente de novas terapias eficazes."
O estudo ressalta que os agonistas TLR aumentam a sinalização NF-κB nos neutrófilos, o que aumenta a produção de grânulos secretores e componentes do complexo NADPH oxidase, necessários para uma explosão respiratória que provoca respostas citotóxicas. Paralelamente, os inibidores do complexo I amplificam este efeito ao potencializar a capacidade dos neutrófilos de sofrer uma explosão respiratória, o que resulta em danos oxidativos nas células cancerígenas da mama.
É importante notar que a depleção de neutrófilos nos modelos experimentais aboliu os efeitos antitumorais, destacando o papel crítico dessas células imunológicas no sucesso da terapia.
Esta dupla abordagem terapêutica permite não apenas mobilizar os neutrófilos no microambiente tumoral, mas também reforçar suas funções citotóxicas, oferecendo assim uma nova estratégia terapêutica promissora para os tumores de mama com imunidade fria que até agora escaparam aos tratamentos eficazes baseados na imunidade.
A pesquisa também destaca a importância de compreender as interações complexas entre o microambiente tumoral e o sistema imunológico. Ao direcionar processos biológicos chave necessários para a sobrevivência de populações heterogêneas de células cancerígenas, os pesquisadores podem desenvolver terapias mais eficazes que anulem a ativação de um microambiente imunológico pró-tumorigênico e que, em vez disso, engajem novos modos de vigilância imunológica do tumor.
"Nossos resultados têm implicações significativas para o desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer de mama, especialmente para pacientes cujas opções são limitadas", declara Ursini-Siegel. "Eles destacam a necessidade de uma abordagem multidimensional do tratamento do câncer, que leve em conta as interações complexas entre o tumor e o sistema imunológico."
Em conclusão, esta pesquisa baseia-se na compreensão de que os cânceres de mama frequentemente escapam da destruição imunológica por meio de mecanismos metabólicos e inflamatórios complexos, e enfatiza o direcionamento de células imunológicas inatas em vez de confiar apenas na imunidade adaptativa. Embora pesquisas adicionais sejam necessárias para elucidar completamente os mecanismos pelos quais os inibidores do complexo I melhoram a função dos neutrófilos, este estudo marca um avanço significativo no campo da oncologia de precisão.