[News] La protéine Barhl2 verrouille l'identité cellulaire au cours de l’embryogénèse

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[News] La protéine Barhl2 verrouille l'identité cellulaire au cours de l’embryogénèse

Message par Adrien » 17/06/2019 - 8:00:04

La voie de signalisation Wnt dite « canonique » joue un rôle déterminant dans l’embryogenèse, la biologie des cellules souches et la cancérogénèse. Connaître la manière dont les facteurs Wnt régulent l’information génétique est un enjeu majeur pour comprendre le développement embryonnaire et ses aberrations. Ce travail, publié dans la revue Development, révèle un nouveau mécanisme inhibiteur de la voie Wnt qui verrouille la différenciation cellulaire de façon irréversible et transmissible.

Au cours du développement embryonnaire, les cellules souches/progénitrices se différencient progressivement et acquièrent une identité. Ce processus de différenciation est unidirectionnel et des verrous moléculaires le rendent irréversible. Ces verrous sont peu connus et les étudier est crucial, non seulement pour comprendre l’embryogénèse, mais aussi parce que lorsque ces verrous sont corrompus, ils favorisent l'apparition de tumeurs et leurs propagations.

Image
Figure: En présence d’un signal Wnt la β-caténine (βCat) transforme les TCFs en activateurs de transcription: les gènes cibles de Wnt qui induisent l’organisateur de Spemann sont exprimés. En présence de la protéine Barhl2 un complexe se forme entre TCF, Barhl2, des répresseurs (REP) de la transcription et des enzymes histones deacethylase (HDAC) qui restructurent la chromatine. La β-caténine ne peut plus agir et même en présence d’un signal Wnt les cellules ne répondent plus. Cette restructuration ciblée de la chromatine verrouille l’identité des cellules de l’organisateur de Spemann. En bas nous montrons la photo d’un embryon d’amphibien dans lequel l’activité des TCFs (en bleu) est révélée: le côté gauche est le côté contrôle, dans le côté droit l’activité de Barhl2 est inhibée, la signalisation TCF reste active trop longtemps, un organisateur se forme mais beaucoup plus large.
© Béatrice Durand.
Parmi les voies de signalisation qui coordonnent le développement embryonnaire la voie Wnt/ β-caténine, dite « Wnt canonique », joue un rôle majeur dans l’embryogénèse, la biologie des cellules souches et la tumorigénèse. Il a été décrit depuis longtemps que la présence d’une protéine Wnt dans le milieu extracellulaire entraîne une augmentation de la protéine β-caténine dans le noyau des cellules cibles. Cette augmentation transforme transitoirement le facteur de transcription T-Cell factor (TCF) d’un état répresseur en un état activateur de la transcription. La β-caténine est le seul médiateur de la réponse transcriptionnelle aux signaux Wnt. Pourtant l'une des caractéristiques de cette voie Wnt/ β-caténine est l'extrême diversité des réponses des cellules en fonction du contexte cellulaire et/ou développemental.

Pourquoi les cellules répondent-elles de façon si différente à une seule et même molécule ? Cette diversité de réponses pourrait s’expliquer par des changements dans la structure de la chromatine mais qu’est-ce qui contrôle ces changements structurels ? Les TCFs peuvent recruter des enzymes, les histone-désacétylases, qui ferment des régions de la chromatine. Cette architecture localement « réprimée » de l’ADN se transmet de façon héréditaire. Mais pourquoi et dans quels contextes les TCFs s’associent-ils aux histone-désacétylases ?

L'une des premières fonctions de la signalisation Wnt/ β-caténine, bien documentée et très conservée dans l'évolution (plus de 600 millions d’années), est l'induction de l'organiseur de Spemann. Cette structure a fasciné les embryologistes depuis très longtemps car elle a la capacité étonnante d'induire des cellules naïves à former un embryon jumeau siamois. Dans un embryon d’amphibien l’organisateur de Spemann est l'un des premiers tissus à se différencier et c’est la voie Wnt/ β-caténine qui instruit les cellules de l’organisateur de Spemann à acquérir leur identité.

La protéine BarH-like homéobox-2 (Barhl2) est un facteur de transcription très conservé dans l’évolution. Dans cette étude menée sur l'embryon d'amphibien, les chercheurs montrent que Barhl2 est exprimé dans l’organisateur de Spemann, qu'il s’associe aux TCFs et augmente considérablement l’activité répressive des TCFs dans des embryons. Le complexe TCF/Barhl2 recrute des histone-désacétylases, ce qui entraîne une restructuration de l’architecture de l’ADN. De cette façon, Barhl2 limite la formation de l'organisateur de Spemann dans le temps et/ou l'espace. Une fois que les cellules ont été exposées à l’action de Barhl2, elles ne répondent plus aux signaux Wnt, ou à la ß-caténine, et ce irréversiblement. Ainsi Barhl2 joue le rôle de verrou d’engagement identitaire: il bloque sans retour possible un groupe de cellules dans une identité « organisateur de Spemann ».

Pendant tout le développement embryonnaire, la répression de la transcription via les facteurs TCFs est indispensable à la différenciation des cellules. Barhl2 est exprimé dans le système nerveux en développement. Dans des cellules humaines il a les mêmes activités que dans les embryons d’amphibien. Ainsi il est fortement probable que Barhl2 joue un rôle similaire dans d’autres tissus que l’organisateur de Spemann, et dans d’autres espèces, en particulier chez l’homme. Dans un organisme adulte, si les verrous identitaires fonctionnent mal, les cellules réacquièrent la capacité de proliférer, ce qui peut produire des cancers. Des données préliminaires indiquent que la voie TCF/Barhl2 serait dérégulée dans un sous-groupe de médulloblastomes, la tumeur maligne du cerveau la plus courante chez les enfants qui représente 30 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Une meilleure connaissance de ces processus pourrait donc se révéler essentielle dans la compréhension de telles pathologies.

Pour en savoir plus
Barhl2 maintains T cell factors as repressors and thereby switches off the Wnt/β-Catenin response driving Spemann organizer formation.
Sena E, Rocques N, Borday C, Muhamad Amin HS, Parain K, Sitbon D, Chesneau A, Durand BC.
Development. 2019 May 22;146(10). pii: dev173112. doi: 10.1242/dev.173112.

Source: CNRS INSB

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