La protéine Barhl2 verrouille l'identité cellulaire au cours de l'embryogénèse
Publié par Adrien le 17/06/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
La voie de signalisation Wnt dite "canonique" joue un rôle déterminant dans l'embryogenèse, la biologie des cellules souches et la cancérogénèse. Connaître la manière dont les facteurs Wnt régulent l'information génétique est un enjeu majeur pour comprendre le développement embryonnaire et ses aberrations. Ce travail, publié dans la revue Development, révèle un nouveau mécanisme inhibiteur de la voie Wnt qui verrouille la différenciation cellulaire de façon irréversible et transmissible.

Au cours du développement embryonnaire, les cellules souches/progénitrices se différencient progressivement et acquièrent une identité. Ce processus de différenciation est unidirectionnel et des verrous moléculaires le rendent irréversible. Ces verrous sont peu connus et les étudier est crucial, non seulement pour comprendre l'embryogénèse, mais aussi parce que lorsque ces verrous sont corrompus, ils favorisent l'apparition de tumeurs et leurs propagations.


Figure: En présence d'un signal Wnt la β-caténine (βCat) transforme les TCFs en activateurs de transcription: les gènes cibles de Wnt qui induisent l'organisateur de Spemann sont exprimés. En présence de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) Barhl2 un complexe se forme entre TCF, Barhl2, des répresseurs (REP) de la transcription et des enzymes histones deacethylase (HDAC) qui restructurent la chromatine. La β-caténine ne peut plus agir et même en présence d'un signal Wnt les cellules ne répondent plus. Cette restructuration ciblée de la chromatine verrouille l'identité des cellules de l'organisateur de Spemann. En bas nous montrons la photo d'un embryon (Un embryon (du grec ancien ἔμϐρυον / émbruon) est un organisme en développement depuis la première division de...) d'amphibien dans lequel l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des TCFs (en bleu) est révélée: le côté gauche est le côté contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.), dans le côté droit l'activité de Barhl2 est inhibée, la signalisation TCF reste active trop longtemps, un organisateur se forme mais beaucoup plus large.
© Béatrice Durand.

Parmi les voies de signalisation qui coordonnent le développement embryonnaire la voie Wnt/ β-caténine, dite "Wnt canonique", joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à...) un rôle majeur dans l'embryogénèse, la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des...) des cellules souches et la tumorigénèse. Il a été décrit depuis longtemps que la présence d'une protéine Wnt dans le milieu extracellulaire entraîne une augmentation de la protéine β-caténine dans le noyau des cellules cibles. Cette augmentation transforme transitoirement le facteur de transcription T-Cell factor (TCF) d'un état répresseur en un état activateur de la transcription. La β-caténine est le seul médiateur de la réponse transcriptionnelle aux signaux Wnt. Pourtant l'une des caractéristiques de cette voie Wnt/ β-caténine est l'extrême diversité des réponses des cellules en fonction du contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de l'analyse...) cellulaire et/ou développemental.

Pourquoi les cellules répondent-elles de façon si différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des nombres pour mesurer l'éventuel défaut de dualité d'une application définie à l'aide de la trace, dans l'anneau des entiers...) à une seule et même molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité de matière possédant les...) ? Cette diversité de réponses pourrait s'expliquer par des changements dans la structure de la chromatine mais qu'est-ce qui contrôle ces changements structurels ? Les TCFs peuvent recruter des enzymes, les histone-désacétylases, qui ferment des régions de la chromatine. Cette architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) localement "réprimée" de l'ADN se transmet de façon héréditaire. Mais pourquoi et dans quels contextes les TCFs s'associent-ils aux histone-désacétylases ?

L'une des premières fonctions de la signalisation Wnt/ β-caténine, bien documentée et très conservée dans l'évolution (plus de 600 millions d'années), est l'induction de l'organiseur de Spemann. Cette structure a fasciné les embryologistes depuis très longtemps car elle a la capacité étonnante d'induire des cellules naïves à former un embryon jumeau (Littéralement, le terme jumeau se réfère à tous les individus (ou l'un de ceux-ci) qui ont partagé le même utérus et qui sont nés le même...) siamois. Dans un embryon d'amphibien l'organisateur de Spemann est l'un des premiers tissus à se différencier et c'est la voie Wnt/ β-caténine qui instruit les cellules de l'organisateur de Spemann à acquérir leur identité.

La protéine BarH-like homéobox-2 (Barhl2) est un facteur de transcription très conservé dans l'évolution. Dans cette étude menée sur l'embryon d'amphibien, les chercheurs montrent que Barhl2 est exprimé dans l'organisateur de Spemann, qu'il s'associe aux TCFs et augmente considérablement l'activité répressive des TCFs dans des embryons. Le complexe TCF/Barhl2 recrute des histone-désacétylases, ce qui entraîne une restructuration de l'architecture de l'ADN. De cette façon, Barhl2 limite la formation de l'organisateur de Spemann dans le temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) et/ou l'espace. Une fois que les cellules ont été exposées à l'action de Barhl2, elles ne répondent plus aux signaux Wnt, ou à la ß-caténine, et ce irréversiblement. Ainsi Barhl2 joue le rôle de verrou d'engagement identitaire: il bloque sans retour possible un groupe de cellules dans une identité "organisateur de Spemann".

Pendant tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) le développement embryonnaire, la répression de la transcription via les facteurs TCFs est indispensable à la différenciation des cellules. Barhl2 est exprimé dans le système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle...) en développement. Dans des cellules humaines il a les mêmes activités que dans les embryons d'amphibien. Ainsi il est fortement probable que Barhl2 joue un rôle similaire dans d'autres tissus que l'organisateur de Spemann, et dans d'autres espèces, en particulier chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère...). Dans un organisme adulte, si les verrous identitaires fonctionnent mal, les cellules réacquièrent la capacité de proliférer, ce qui peut produire des cancers. Des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement,...) préliminaires indiquent que la voie TCF/Barhl2 serait dérégulée dans un sous-groupe de médulloblastomes, la tumeur maligne (Une tumeur maligne est une tumeur capable d'envahir et de détruire les structures qui lui sont adjacentes et qui peut s'étendre à distance par le biais de métastases (cellule se détachant de...) du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité volontaire, et constitue le siège...) la plus courante chez les enfants qui représente 30 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Une meilleure connaissance de ces processus pourrait donc se révéler essentielle dans la compréhension de telles pathologies.

Pour en savoir plus
Barhl2 maintains T cell factors as repressors and thereby switches off the Wnt/β-Catenin response driving Spemann organizer formation.
Sena E, Rocques N, Borday C, Muhamad Amin HS, Parain K, Sitbon D, Chesneau A, Durand BC.
Development. 2019 May 22;146(10). pii: dev173112. doi: 10.1242/dev.173112.
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