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Publicados na Science a 24 de julho de 2025, os seus trabalhos revelam um princípio de conservação biológica que abre novas vias em imunoterapia, propondo alvos terapêuticos de um género novo, provenientes da própria evolução bacteriana.
Durante muito tempo, os cientistas consideraram ter identificado no ser humano o essencial das vias da imunidade inata, que constitui a primeira linha de defesa do organismo. Com efeito, a imunidade inata permite detetar certos agentes patogénicos e desencadear uma resposta rápida. No entanto, hoje em dia, a imunidade ancestral, um campo de pesquisa em plena expansão, coloca em causa este dogma.
Ao explorar as ligações evolutivas entre proteínas bacterianas e humanas, as investigadoras e os investigadores compreendem que um número não negligenciável de proteínas envolvidas na imunidade inata no ser humano derivam daquelas presentes em bactérias. Estas proteínas não são apenas conservadas a nível estrutural: o seu papel imunológico também é preservado, por vezes ao longo de milhares de milhões de anos.
Nas bactérias, o domínio proteico SIR2 (silent information regulator 2) desempenha um papel chave nos sistemas de defesa contra os fagos, vírus que infetam especificamente as bactérias. Quando um fago penetra numa bactéria, o SIR2 desencadeia a degradação de uma molécula essencial ao metabolismo celular e provoca a morte da célula infetada, protegendo assim o resto da colónia.
Árvore filogenética construída a partir de proteínas com domínio SIR2 bacterianas (azul) e eucarióticas (verde). As proteínas distribuem-se em duas subfamílias, das quais uma, as sirims, contém as proteínas SIR2 imunológicas, e nomeadamente a SIRal.
Ao reconstituir a história evolutiva dos genes por filogenia[1], uma equipa liderada pelo Dr. Enzo Poirier, investigador no Inserm, chefe de equipa no Institut Curie na unidade Imunidade e Cancro (Institut Curie, Inserm) e pela Dra. Aude Bernheim, responsável pela unidade Diversidade Molecular dos Micróbios no Institut Pasteur, evidenciaram no ser humano um homólogo do domínio SIR2, denominado SIRal, e demonstraram o seu papel na imunidade inata, bem como a sua capacidade de degradar o NAD, uma molécula essencial ao metabolismo celular e à produção de energia.
A descoberta do papel biológico da SIRal é tanto mais interessante quanto não diz respeito a uma única proteína isolada, mas a uma família diversificada de proteínas que se encontram em 19% dos genomas eucarióticos analisados, distribuídos em cinco grandes linhagens. Estes resultados confirmam que mecanismos imunológicos de origem bacteriana não só estão presentes, como são amplamente conservados no seio dos seres vivos, com implicações potenciais para o conjunto dos eucariotas, incluindo o ser humano.
Para além da abordagem filogenética, a Dra. Delphine Bonhomme (equipa Poirier), Hugo Vaysset (equipa Bernheim) e os seus colegas demonstraram que a SIRal atua como um regulador central da via dos recetores TLR (Toll-like receptors), uma família de recetores capazes de detetar sinais típicos dos agentes patogénicos.
Assim, esta via TLR regulada pela SIRal facilita a expressão dos genes pró-inflamatórios e desencadeia a reação imunológica. Eles mostraram que, sem a SIRal, a resposta inflamatória fica fortemente alterada, seja perante uma infeção bacteriana ou viral.
"Com a SIRal, mostramos que elementos herdados das bactérias podem desempenhar um papel central nos mecanismos imunológicos eucarióticos, e nomeadamente humanos. Mas, mais amplamente, a imunidade ancestral dá-nos acesso a um reservatório insuspeito de mecanismos imunológicos", salienta Enzo Poirier, investigador no Inserm e chefe de equipa no Institut Curie.
"Esta descoberta ilustra até que ponto a evolução reutiliza antigos blocos para criar novas funções: mecanismos nascidos nas bactérias há milhares de milhões de anos ainda hoje moldam a nossa imunidade", precisa Aude Bernheim, responsável pela unidade Diversidade Molecular dos Micróbios no Institut Pasteur.
Para além da biologia evolutiva, as implicações da descoberta da SIRal são clínicas. Com efeito, numerosas patologias autoimunes dependem em parte da ativação dos recetores TLR. A SIRal representa, portanto, um alvo terapêutico inédito, abrindo caminho a imunoterapias de um novo género.
Nota:
[1] A filogenia designa o estudo das ligações evolutivas entre as espécies, visando reconstituir as suas relações de parentesco a partir de um antepassado comum.