Foi assim que cientistas do Institut Pasteur, do Inserm, da AP-HP e da Universidade Paris Cité desenvolveram uma nova ferramenta capaz de selecionar, de forma simples e eficaz, o melhor coquetel de bacteriófagos possível para um paciente em particular. Para isso, eles criaram e treinaram um modelo baseado em inteligência artificial capaz de selecionar de forma personalizada bacteriófagos baseando-se apenas no genoma das bactérias-alvo.
Representação de um fago fixado em uma bactéria.
© Adrien Bernheim
Os resultados desse trabalho foram publicados em 31 de outubro de 2024 na revista Nature Microbiology e abrem caminho para fagoterapias personalizadas no combate a infecções bacterianas resistentes aos antibióticos.
Algumas bactérias, como a Escherichia coli, mostram-se cada vez mais resistentes aos antibióticos comuns e tornam-se aquilo que se chama de "superbactérias". Para contornar essas resistências, que representam um grave problema de saúde pública, equipes de pesquisa exploram a via da fagoterapia. O princípio: utilizar vírus, chamados fagos ou bacteriófagos, que infectam exclusivamente bactérias para eliminar de maneira direcionada aquelas que são patogênicas para os seres humanos.
"A fagoterapia foi inventada pelo pesquisador pasteuriano Félix d'Hérelle na década de 1920 e depois foi abandonada com o advento dos antibióticos no final da década de 1930, muito mais simples e econômicos de fabricar e usar. Hoje, apenas alguns países do Leste Europeu, como a Geórgia, ainda utilizam a fagoterapia, enquanto nos países ocidentais, fagos de "amplo espectro" são usados ocasionalmente de forma compassiva para tratar infecções crônicas multirresistentes aos antibióticos, quando nenhum medicamento autorizado é mais eficaz", lembra Baptiste Gaborieau, coautor principal do artigo, médico intensivista no Hospital Louis Mourier (AP-HP) e pesquisador no laboratório IAME (Université Paris Cité-Inserm). "Nos últimos 20 anos, devido à sua promoção pela OMS e, mais recentemente, à implementação de ensaios clínicos, especialmente na Europa, a fagoterapia voltou a suscitar interesse."
Um dos desafios é identificar qual bacteriófago será eficaz no combate a uma infecção específica, sabendo que cada fago só consegue infectar determinadas cepas bacterianas. No solo ou na água, onde os fagos ocorrem naturalmente, eles circulam até encontrar o alvo correto.
Assim, cientistas do Institut Pasteur, do Inserm, da AP-HP e da Universidade Paris Cité decidiram estudar mais detalhadamente as interações entre bactérias e fagos para determinar se seria possível prever a eficácia de um bacteriófago em uma cepa bacteriana específica. A primeira etapa consistiu na criação de um banco de dados de alta qualidade com 403 cepas de bactérias Escherichia coli de um lado e 96 bacteriófagos do outro. Esse trabalho demandou mais de dois anos de esforços.
"Colocamos os fagos em contato com as bactérias em cultura e observamos quais bactérias foram eliminadas. Analisamos 350.000 interações e conseguimos identificar, no nível do genoma das bactérias, as características passíveis de prever a eficácia dos fagos", resume Aude Bernheim, autora principal do estudo e chefe do laboratório Diversidade Molecular dos Micróbios do Institut Pasteur.
"Ao contrário do que era inicialmente pensado, são os receptores na superfície das bactérias, e não seus mecanismos de defesa, que determinam em primeiro lugar a capacidade dos bacteriófagos de infectar ou não as bactérias, e que antecipam sua eficácia", continua Florian Tesson, coautor principal do artigo e doutorando nos laboratórios Diversidade Molecular dos Micróbios no Institut Pasteur e IAME na Université Paris Cité-Inserm.
Graças a essa análise precisa e completa dos mecanismos de interação entre bactérias e fagos, os bioinformáticos da equipe foram capazes de criar um programa de inteligência artificial otimizado e eficaz. Ele se baseia na análise do genoma das bactérias, mais especificamente das regiões envolvidas no código dos receptores de membrana das bactérias, porta de entrada dos fagos.
"Não estamos lidando aqui com uma " caixa-preta ", e isso é o que torna nosso modelo baseado em IA mais forte. Sabemos exatamente como funciona, o que nos ajuda a melhorar seu desempenho", destaca Hugo Vaysset, coautor principal do artigo e doutorando no laboratório Diversidade Molecular dos Micróbios do Institut Pasteur.
Após mais de dois anos de criação e treinamento, a IA foi capaz de prever corretamente a eficácia dos bacteriófagos contra as bactérias E. coli do banco de dados em 85% dos casos, simplesmente analisando o DNA das bactérias.
"Esse é um resultado que supera nossas expectativas", confessa Aude Bernheim.
Para avançar ainda mais, os pesquisadores testaram seu modelo em uma nova coleção de cepas bacterianas de E. coli responsáveis por pneumonias e selecionaram, para cada uma delas, um "coquetel" personalizado de três bacteriófagos. Em 90% dos casos, os bacteriófagos selecionados pela IA cumpriram sua missão e destruíram as bactérias presentes.
Esse método, facilmente aplicável aos laboratórios de biologia hospitalar, abre caminho, nos próximos anos, para uma seleção rápida e personalizada de tratamentos com bacteriófagos em casos de diagnósticos de infecções bacterianas por Escherichia coli altamente resistentes aos antibióticos.
"Ainda precisamos testar o comportamento dos fagos em diferentes ambientes, mas a prova de conceito já foi feita. Esperamos poder estender sua aplicação a outras bactérias patogênicas, pois nossa IA foi projetada para se adaptar facilmente a outros casos, oferecendo no futuro tratamentos de fagoterapia personalizados", conclui Aude Bernheim.