🧬 O primeiro mapeamento 3D do genoma humano

O património genético não é uma simples lista fixa no núcleo celular. Ele desdobra-se numa arquitetura móvel, cujos repliegos íntimos governam o destino das células. Um mapeamento com uma precisão inédita vem agora revelar os contornos desta coreografia molecular, base da vida tal como das doenças.

Este avanço científico maior, fruto de uma colaboração internacional no âmbito do 4D Nucleome Project, revela a organização tridimensional e dinâmica do genoma humano. Ao estudar células estaminais embrionárias e fibroblastos, os investigadores capturaram os princípios que regem a forma como os cromossomas se dobram e interagem no espaço confinado do núcleo, influenciando diretamente a atividade dos genes.

A arquitetura íntima do núcleo

Ao contrário da imagem linear herdada do sequenciamento, o ADN adota uma conformação espacial extremamente organizada. Forma laços, domínios e compartimentos cuja geometria condiciona o acesso às máquinas moleculares encarregadas de ler a informação genética. Esta estrutura em 3D não é aleatória; ela determina quais os genes que são ativados ou reprimidos, esculpindo assim a identidade e a função de cada célula.

Para mapear esta paisagem, os cientistas fundiram os dados de várias tecnologias genómicas de ponta. Esta abordagem integrativa permitiu ultrapassar os limites de cada método isolado. O resultado é um conjunto de modelos de alta resolução que captam a variabilidade arquitetónica de célula para célula, oferecendo uma visão mais matizada e realista da vida intranuclear.

O trabalho, publicado na Nature, identificou mais de 140 000 interações sob a forma de laços de cromatina por tipo celular. Estes laços aproximam fisicamente sequências de ADN distantes, como interruptores genéticos com os genes que controlam. O mapa preciso destes pontos de ancoragem moleculares é uma chave para compreender os mecanismos fundamentais da regulação génica.

Prever os efeitos das mutações pela forma

Uma das contribuições mais significativas deste estudo reside no desenvolvimento de ferramentas computacionais capazes de prever a forma como uma sequência de ADN vai dobrar-se. Este avanço abre a perspetiva de prever o impacto de variações genéticas na estrutura do genoma sem recorrer a experiências de laboratório. É essencial para interpretar as mutações encontradas nas regiões não codificantes, frequentemente implicadas nas doenças.

Com efeito, muitas variações associadas a patologias como o cancro ou perturbações do desenvolvimento não modificam diretamente um gene, mas perturbam provavelmente o seu ambiente estrutural em 3D. O novo mapeamento fornece um quadro para identificar quais os genes que poderiam ser afetados por estas alterações à distância, ligando assim mutações crípticas às suas consequências biológicas.

Os investigadores também estabeleceram um guia metodológico rigoroso ao comparar o desempenho das diferentes técnicas de mapeamento genómico. Este referencial permite à comunidade científica escolher as ferramentas mais adequadas para estudar um aspeto específico da organização nuclear, seja dos laços, dos domínios cromossómicos ou do posicionamento no núcleo.

A finalidade destes trabalhos é translacional. Tendo observado anomalias estruturais do genoma em leucemias ou tumores cerebrais, a equipa visa agora explorar como direcionar farmacologicamente esta arquitetura, por exemplo com inibidores epigenéticos. Compreender a forma do genoma poderia assim dar origem a novas estratégias de diagnóstico e terapêuticas.