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Posté par Isabelle le Vendredi 19/09/2014 à 12:00
Nouvelles perspectives pour le traitement du diabète de type 2

Illustration: Techno-science.net
La recherche de nouvelles cibles permettant de freiner la production hépatique deglucose anormalement élevée chez les diabétiques et de normaliser leur glycémie, est un enjeu majeur face à la progression de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Dans une étude publiée dans Nature Communications, Marc Foretz et son équipe de l’Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un...) Cochin viennent d’identifier, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Dundee, un nouveau mécanisme d’inhibition de la production de glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement...) dans le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint l'hyponcondre et qui...) qui pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2.

La progression épidémique du diabète est un fléau mondial. Selon l’Organisation (Une organisation est) mondiale de la santé, plus de 350 millions de personnes sont actuellement diabétiques dans le monde (Le mot monde peut désigner :). En France, le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de personnes atteintes du diabète s'élèverait à plus de 3,5 millions. Le diabète se caractérise par un excès chronique de sucre (Ce que l'on nomme habituellement le sucre est, dès 1406, une "substance de saveur douce extraite de la canne à sucre" (Chrétien de Troyes, Le Chevalier au lion). Il est majoritairement formé d'un...) dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est...) (hyperglycémie), ce qui, à long terme, peut entraîner de graves complications cardiovasculaires.

Le but des traitements antidiabétiques consiste à réduire la concentration en glucose dans le sang (glycémie) jusqu’à des valeurs normales. En conséquence, une meilleure connaissance des mécanismes de la régulation de la glycémie est indispensable pour établir de nouvelles stratégies thérapeutiques notamment pour les patients diabétiques réfractaires aux traitements traditionnels.

Marc Foretz et ses collègues avaient montré que l’ablation de la protéine kinase LKB1 spécifiquement dans le foie provoque une augmentation de la production de glucose dans les hépatocytes in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme...) et une hyperglycémie in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex...). La protéine LKB1 est une kinase activatrice qui régule le métabolisme et la croissance cellulaire via l’activation (Activation peut faire référence à :) de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) et de 12 autres protéines kinases apparentées. Les chercheurs avaient montré que la modulation de l’activité de l’AMPK n’a pas de conséquence directe sur la production de glucose dans le foie. L’identité d’une autre protéine kinase en aval de LKB1 contrôlant la production de glucose restait donc à découvrir.


(A) En période postprandiale, les protéines kinases SIK sont activées de manière constitutive par la protéine LKB1 dans le foie. Les protéines SIK phosphorylent les coactivateurs transcriptionnels CRTC2/3 qui se retrouvent séquestrés dans le cytoplasme. Dans ces conditions, la transcription des gènes de la gluconéogenèse est réprimée, et la production hépatique de glucose est inhibée.
(B) Au cours d’un jeûne prolongé, l’augmentation de la concentration de glucagon dans le sang active la protéine kinase PKA via l’AMPc dans le foie. La PKA phosphoryle et inactive les protéines kinases SIK. Les facteurs CTRC2/3 ne sont alors plus phosphorylés et sont transloqués dans le noyau pour induire l’expression des gènes de la gluconéogenèse, conduisant à une augmentation de la production de glucose dans le foie.
Illustration: CNRS/Marc Foretz

La nouvelle étude de l’équipe de Marc Foretz, et de leurs collaborateurs de l’Université de Dundee (Ecosse), démontre que les salt-inductible kinases (SIK1, 2 et 3), des protéines kinases apparentées à l'AMPK, jouent un rôle clé en aval de LKB1 pour réprimer la voie de synthèse de glucose endogène (gluconéogenèse) dans le foie. L’inhibition pharmacologique spécifique des SIK conduit à la déphosphorylation des coactivateurs transcriptionnels CRTC2/3 entraînant une augmentation de l’expression des gènes de la gluconéogenèse et une production de glucose accrue dans les hépatocytes.

Les chercheurs prouvent que cette inhibition est mise en jeu au cours des périodes de jeûne afin de maintenir la glycémie. En effet, l’augmentation du glucagon dans la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles sur une route.) active dans le foie la protéine kinase PKA qui va inactiver par phosphorylation les SIK, ce qui permet de lever l’inhibition de la voie gluconéogénique. De plus, bien que l’isoforme SIK2 ait été décrite comme un régulateur clé dans l’inhibition de la gluconéogenèse en réponse à l'insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le...), ils prouvent génétiquement que l'ablation de SIK2 spécifiquement dans le foie n'a pas d'effet sur la gluconéogenèse, et que l'insuline ne module pas l’activité de SIK2.

Les résultats de ce travail démontrent que la voie LKB1-SIK réprime de manière constitutive la gluconéogenèse hépatique. Marc Foretz estime que ce nouveau mécanisme de régulation de la production de glucose dans le foie pourrait être impliqué dans la pathogenèse du diabète de type 2. En effet, une réduction de l’activité des SIK pourrait contribuer à l’augmentation de la glycémie observée dans le diabète. Inversement, l’activation ou la réactivation des SIK pourrait améliorer l’hyperglycémie chez les patients diabétiques, et ainsi constituer de nouvelles cibles pour le traitement du diabète de type 2.

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Source: CNRS