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Posté par Adrien le Lundi 16/04/2018 à 12:00
L'activité oncogénique d'une pseudo-kinase réputée inactive élucidée
Les enzymes de la famille des protéine-kinases sont des cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer mais 10% d'entre elles, dites pseudo-kinases, sont supposées non-catalytiques et ne donc sont pas considérées a priori, comme des cibles intéressantes. Cependant, ces travaux publiés le 27 février 2018 dans la revue Structure présentent la structure de la pseudo-kinase oncogénique Pragmin et révèlent son mode d'action, impliquant l'activation (Activation peut faire référence à :) de CSK, une kinase active.


Figure: La Pragmin est impliqué dans la dissémination des cellules tumorales de certains cancers d'origine digestives. Son activité est reliée à sa capacité à phosphoryler les protéines sur tyrosine. La cartographie établie à partir de l'analyse structurale révèle qu'elle est inactive mais qu'elle utilise un mécanisme de dimérisation pour activer la kinase cible CSK.
© Gilles Labesse, Céline Lecointre et Serge Roche (La roche, du latin populaire rocca, désigne tout matériau constitutif de l'écorce terrestre. Tout matériau entrant dans la composition du sous-sol est...)

La phosphorylation des protéines joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle central dans les mécanismes moléculaires qui contrôlent la croissance et l'adhésion des cellules. La dérégulation des protéines kinases, les enzymes responsables de cette phosphorylation, conduit souvent à des états pathologiques tels que le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce...). Ces enzymes sont donc des cibles privilégiées en oncologie médicale comme en témoigne l'approbation de près de 30 inhibiteurs de kinases en clinique.

De manière surprenante, parmi les 530 « kinases » que code le génome humain, il en existe environ 50 qui sont prédites non catalytiques, en raison de l'absence des acides aminés essentiels pour assurer la phosphorylation. Ces protéines sont appelées pseudo-kinases. Malgré cette absence avérée d'activité enzymatique, elles présentent pourtant des rôles aussi importants que les kinases actives dans la physiopathologie humaine, mais les mécanismes en jeu n'étant que très peu connus, elles n'étaient pas considérées comme des cibles thérapeutiques intéressantes.

Ce travail met en lumière un mécanisme original qui explique l'activité biologique de l'une de ces pseudo-kinases, la Pragmin, encore appelé SGK223, à cause de son rôle central dans l'agressivité de cancers digestifs. Les chercheurs ont d'abord analysé la structure de cette pseudo-kinase et vérifié que, malgré une conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes...) globale semblable aux protéines kinases actives, elle ne peut lier l'ATP ni catalyser le transfert du phosphate (Un phosphate, en chimie inorganique, est un sel d'acide phosphorique résultant de l'attaque d'une base par de l'acide phosphorique.) vers la protéine substrat en raison de la présence d'acides aminés qui rendent le site catalytique inactif.

Ils démontrent que c'est par une association avec la protéine kinase active CSK que la Pragmin induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en...) la phosphorylation des protéines sur résidus tyrosine pour induire son activité biologique. De manière importante, l'analyse structurale révèle également des séquences responsables de la dimérisation de la protéine qui conduit à l'activation efficace de CSK.

Ces résultats permettent de comprendre comment une pseudo-kinase, a priori inactive, peut cependant induire la phosphorylation des protéines. Ainsi, la cartographie de sa structure pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour bloquer son activité oncogénique dans certains cancers agressifs.

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Source: CNRS-INSB