🦠 Des molécules immunitaires provenant de bactéries détectées dans les cellules humaines

Une équipe franco-britannique de scientifiques a exploré deux protéines humaines récemment identifiées comme enzymes immunitaires. Des études structurales in vitro montrent que, dans une cellule infectée par un virus par exemple, ces enzymes peuvent s'assembler en filaments capables de dégrader une molécule centrale du métabolisme. Hérité d'ancêtres bactériens, ce mécanisme sert chez l'humain de signal d'alarme permettant à la cellule de réagir aux agents pathogènes.

Pour lutter contre les virus, les bactéries ont depuis des milliards d'années développé des systèmes de défense sophistiqués. Parmi ceux-ci, certaines protéines appelées sirtuines jouent un rôle de sentinelles en ciblant une molécule absolument centrale dans le fonctionnement de la cellule: le nicotinamide adénine dinucléotide ou NAD. Cette coenzyme est présente dans toutes les cellules vivantes, des bactéries aux humains. Sa fonction principale est de servir de transporteur d'électrons dans les réactions d'oxydoréduction du métabolisme cellulaire.

Quand une bactérie détecte qu'elle est infectée par un virus, les sirtuines déclenchent un sacrifice altruiste: elles consomment le NAD et tuent la cellule condamnée avant que le virus ait eu le temps de se multiplier. Le même mécanisme de suicide cellulaire ne fonctionne cependant pas chez l'humain.

Jusqu'ici, la famille des sirtuines humaines comptait 7 membres, qui divergent fortement des sirtuines bactériennes. Au lieu de dégrader le NAD en l'hydrolysant, elles l'utilisent comme cofacteur pour la régulation épigénétique. Une équipe internationale menée par des scientifiques du CNRS, de l'Institut Pasteur, d'Oxford et de Croatie vient cependant d'identifier deux protéines humaines jusqu'ici peu étudiées, FAM118B et FAM118A, comme sirtuines supplémentaires ayant quant à elles peu divergé par rapport à leur ancêtre bactérien.

L'étude de leur structure à l'échelle atomique grâce à la cryo-microscopie électronique montre que ces deux sirtuines sont en effet proches des sirtuines bactériennes et ont préservé l'activité d'hydrolyse du NAD, faisant de ces protéines de véritables “fossiles moléculaires”. Tant in vitro que dans la cellule, FAM118B et FAM118A forment individuellement des filaments homogènes, une caractéristique partagée avec les sirtuines bactériennes impliquées dans la défense contre les phages.

Bien que FAM118B et FAM118A présentent une faible activité enzymatique lorsqu'elles sont isolées, leur association synergique déclenche une forte consommation de NAD, révélant un mécanisme coopératif apparemment fondé sur la formation de filaments hétérogènes dans les cellules. La surexpression simultanée des deux protéines dans des cellules humaines réduit d'ailleurs les niveaux de NAD à environ 15 % de la normale. Des expériences complémentaires ont montré que cet effet disparaît dès que l'on désactive les sites catalytiques des enzymes ou que l'on empêche leur formation des filaments, suggérant que ces deux propriétés sont indissociables de la fonction immunitaire.

FAM118B étant impliquée dans certaines fusions chromosomiques observées dans des tumeurs cérébrales rares, mieux comprendre sa capacité à former des filaments pourrait éclairer des mécanismes oncogènes encore obscurs. Plus largement, cette étude, publiée dans la revue Nature Structural & Molecular Biology, montre à quel point l'immunité humaine innée puise ses racines dans des défenses bactériennes vieilles de milliards d'années, une continuité évolutive que la science commence seulement à déchiffrer.

Rédacteur: AVR